[发明专利]一种高车前素的制备方法

说明书

本发明涉及化学合成领域，涉及一种高车前素新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前素的方法。本发明方法以灯盏花乙素为原料，通过羧基酯化、选择性甲基化以及糖基水解三步反应，可以高效地半合成高车前素。本发明的反应步骤少，仅有3步，反应收率高，反应试剂廉价易得，生产成本低；反应条件温和，无苛刻反应条件，易于操作，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，涉及一种高车前素新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前素的方法。

背景技术

资料公开了高车前素又名粗毛豚草素(hispidulin)是从新疆雪莲中提取得到的一种黄酮类有效成分。近年来，国内外研究表明高车前素具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗血栓、抗癫痫、抗骨质疏松、抗诱变和神经保护等作用，。对人胰腺癌、胃癌、卵巢癌、胶质瘤等细胞株的增殖有明显抑制作用。

研究显示，高车前素具有广泛的生物活性，本领域有关药理学家及药物化学工作者对该化合物均表现出越来越浓厚的兴趣；目前对高车前素的制备合成方法主要包括半合成、全合成以及酶法合成三种。

关于高车前素的半合成文献报道来自同一课题组：2013--2015年期间研究者在四篇文献中均报道了以灯盏花乙素为起始原料来半合成制备高车前素；其中，以灯盏花乙素为原料分别以7步反应10.7％的总收率(Shen M.Z.et al.Lett.Org.Chem.2013,10,733–737)、7步反应7.1％的总收率(Lin H.et al.Int.J.Mol.Sci.2015,16,7587-7594.)、4步反应6.3％的总收率(Zhang W.et al.Molecules 2015,20,10184-10191.)以及4步反应8.2％的总收率(Zhang W.et al.J.Chem.Res.2015,39,674-676.)完成了高车前素的半合成，但遗憾的是有关报道的半合成制备得到的高车前素核磁波谱数据均与提取分离得到的高车前素以及全合成得到的高车前素的核磁波谱数据有较大差别，证明所述半合成制备得到的高车前素结构存在错误，即：所述研究中以灯盏花乙素为起始原料均未制备得到高车前素。

关于高车前素的全合成方法有如下文献报道：2004年Kavvadias及其合作者以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始原料经9步反应以1.1％的总收率完成高车前素的化学全合成；(Kavvadias D.et al.Br.J.Pharmacol.2004,142,811–820.)2015年Chao等以2,4,6-三羟基苯甲醛为起始原料经11步反应完成高车前素的化学全合成，但总收率仅有1.6％；(ChaoS.W.et al.J.Nat.Prod.2015,78,1969-1976.)为提高反应收率以制备得到足够的量来满足生物活性研究的需要，随后Chen等对合成路线进行了优化改进，同样以2,4,6-三羟基苯甲醛为起始原料，最终经8步反应以26.9％的总收率完成对该化合物的全合成，(ChenL.C.et al.Molecules2017,22,1897-1910.)，上述三种全合成制得的高车前素的核磁波谱数据均与原始文献中提取分离得到的高车前素的核磁波谱数据一致。

山东大学药学院报道了高车前素的酶法合成：使用地钱黄酮6-O-甲基转移酶可以高效的对野黄芩素的6-为酚羟基选择性甲基化制备得到高车前素(Zhang Y.Y.et al.FEBSLetters,2016,590,2619-2628)，利用酶促合成制备得到的高车前素的核磁波谱数据与原始文献中提取分离得到的高车前素的核磁波谱数据一致，但实践显示，上述制备方法中所使用的地钱黄酮6-O-甲基转移酶利用基因重组的方式获得，存在周期较长、酶的纯化量较小、不适宜大规模工业化等缺陷。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种高车前素新的制备方法。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种高车前素新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前素的方法。