[发明专利]取代的5;6-二氢异喹啉并[3;2-α]异喹啉-7-鎓衍生物的用途

说明书

本发明属于有机合成医药领域，具体是指以取代的5,6‑二氢异喹啉并[3,2‑α]异喹啉‑7‑鎓衍生物为主要活性成分的生物药学上可接受的化合物、盐、晶型、溶剂合物将其制备成抑制剂的用途，所述抑制剂能够直接使用或者以药物组合物的形式来使用，所述抑制剂针对的抑制靶点为METTL3和METTL14。该抑制剂特别针对METTL3和METTL14具有高选择性。还公开了一种治疗或预防癌症的药物，该药物为上述抑制剂，或以该抑制剂为主要成分，其余为药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成的药物。该药物具有明显治疗或预防癌症的作用，为本领域中的METTL3和METTL14抑制剂的开发、抗肿瘤药物的开发提供了新的选择，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成药物技术领域，具体是指取代的5,6-二氢异喹啉并[3,2-α]异喹啉-7-鎓衍生物的用途。

背景技术

目前在天然细胞RNA中已经鉴定了100多种修饰，包括mRNA，tRNA，rRNA，小核RNA(snRNA)和小核仁RNA(snoRNA)。真核mRNA中最普遍的甲基化核苷是N6-甲基腺苷(m6A)，它占所有RNA碱基甲基化的80％以上，存在于各种物种中。各种研究表明，这种修饰在基本生物过程中发挥重要作用，例如RNA的翻译，细胞分化和细胞循环等。m6A RNA修饰是一个动态和可逆的过程，由METTL3和METTL14形成的核心甲基转移酶复合物催化安装甲基，并被两个独立的去甲基化酶，FTO和ALKBH5清除。这些酶的调节可能会影响RNA中m6A修饰的动态平衡，从而引起一些基本生物学功能的紊乱，甚至导致疾病。RNA甲基化或去甲基化修饰的过程为，含有METTL3的甲基转移酶复合物催化用S-腺苷甲硫氨酸(SAM，Adomet)作为甲基供体，从而使m6A甲基化。FTO和ALKBH5以铁和α-乙基戊二酸依赖性方式使m6A去甲基化。

许多研究关注RNA修饰的分布、功能以及机制研究，成功揭示了这些RNA修饰与功能的关系，为疾病的相关性研究提供了理论依据，并引起学术界广泛关注。目前，RNA修饰已被证明与肿瘤、神经系统紊乱、代谢性疾病、病毒感染等密切相关

目前发现的参与RNA甲基化的蛋白包括METTL3、METTL14、WTAP和KIAA1429等4种。何川教授等人METTL3和METTL14在RNA甲基化中有着非常重要的作用，他们在HeLa和293FT细胞中利用siRNAs方法对METTL3和METTL14进行敲除，验证了METTL3和METTL14的甲基化作用。Richard I.Gregory教授等人发现m6A甲基转移酶METTL3与翻译起始机制相互作用以促进含有m6A的mRNA亚群的翻译，METTL3在癌症中上调，并且是癌细胞的生长，存活和侵袭所必需的。目前，METTL3和METTL14复合物的晶体结构复合物已经被解析出来，为研发靶向METTL3和METTL14的小分子抑制剂提供了有效的工具。

随着多种机制的发现及研究，表明METTL3和METTL14在调节相关生物过程中发挥着重要作用，也意味着METTL3和METTL14的异常可能会引发多种疾病。事实上，一系列的研究已证明，METTL3和METTL14与多种癌症(包括白血病、肺癌和神经胶质瘤等)的发生发展密切相关。因此，METTL3和METTL14被认为是治疗这些疾病的一个潜在靶标，研发具有高选择性直接靶向METTL3和METTL14的小分子抑制剂，是一条治疗这些疾病的有效途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种取代的5,6-二氢异喹啉并[3,2-α]异喹啉-7-鎓衍生物的用途。。

本发明的另一个目的在于提供一种以上述抑制剂为基础的预防或治疗癌症的药物。

本发明技术方案为：以取代的5,6-二氢异喹啉并[3,2-α]异喹啉-7-鎓衍生物为主要活性成分的生物药学上可接受的化合物、盐、晶型、溶剂合物将其制备成抑制剂的用途，所述抑制剂能够直接使用或者以药物组合物的形式来使用，所述抑制剂针对的抑制靶点为METTL3和METTL14。