[发明专利]一种酶催化酯交换动力学拆分2-氯扁桃酸对映体的方法

说明书

本专利介绍了一种采用生物催化剂催化酯交换动力学拆分2‑氯扁桃酸对映体的方法。利用脂肪酶的高催化效率和高立体选择性，在有机溶剂介质中催化酯交换动力学拆分外消旋2‑氯扁桃酸，制备(S)‑2‑氯扁桃酸和(R)‑乙酰基‑2‑氯扁桃酸。该反应体系采用有机溶剂作为反应介质，很大程度的改善了脂肪酶的热稳定性和催化效率，大大提高了底物转化率和光学活性，其底物的光学活性≥98.15%。与其他拆分技术相比，该方法反应条件温和，操作简单，对环境污染小，且能获得较高光学纯度的(S)‑2‑氯扁桃酸和(R)‑乙酰基‑2‑氯扁桃酸，其作为合成应用前途较高的手性拆分剂和氯吡格雷的关键中间体的前体，本专利提供了一种可行的获得方法。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，利用生物催化法制备手性化合物。特别涉及一种应用lipase AK（荧光假单胞菌脂肪酶）立体选择性催化酯交换动力学拆分2-氯扁桃酸对映体的方法。

背景技术

2-氯扁桃酸属于羟基酸类药物中间体。光学纯(R)-2-氯扁桃酸((R)-2-ClMA)是合成氯吡格雷的重要中间体，氯吡格雷是一种广泛使用的抗凝剂，可以降低急性冠状动脉综合征患者心血管衰竭的风险。与具有相同药效的阿司匹林比较，阿司匹林可直接对胃黏膜造成损害，并可抑制前列腺素的合成，进而破坏胃黏膜屏障，导致氢离子回渗，引起胃黏膜损伤。而氯吡格雷对胃黏膜只有轻微的刺激性，也不会抑制前列腺素的合成。因此，氯呲格雷所引起的胃肠道反应大多较短暂、可以被患者耐受，引发上消化道出血的几率明显低于阿司匹林。氯吡格雷是阿司匹林过敏或者不耐受的替代品，并且在有效性和对外周血管疾病的治疗上优于阿司匹林。随着氯吡格雷、邻氯扁桃酸及其衍生物用途的进一步开发，邻氯扁桃酸的单一对映体的需求日益增加，但受到传统工艺限制，市场需求难以满足。

目前，制备单一对映体2-氯扁桃酸的主要方法有化学合成法和外消旋体拆分法。文献中已报道的方法包括以下几种：(1)直接利用不对称合成的方法制备光学纯的(R)-2-氯扁桃酸；(2)利用液-液萃取获得光学纯的2-氯扁桃酸对映体；(3)色谱法分离制备。其中，不对称合成法副产物多，分离难度大，并且纯度较低，产率不高；色谱法的拆分纯度高，但生产成本高，只适用于实验使用的小规模制备；液-液萃取法容易实现连续生产、易于工业放大、操作简单、生产成本低、适用范围广等，目前在工业生产中受到广泛关注，但是在实际应用过程中存在手性萃取剂选择性低，成本高的问题。相比于上述拆分方法，酶催化反应可直接将化学合成的外消旋体转化为单一对映体。酶催化酯交换拆分具有条件温和，选择性高，副反应少，杂质成分少，产率高，反应操作简单等优点，并且污染少，很大程度降低了化工生产对环境造成的影响，符合绿色化学理念，具有很好的发展前景。

本发明利用脂肪酶较高的催化活性和立体选择性，在有机溶剂体系中催化酯交换动力学拆分外消旋体2-氯扁桃酸，制备高光学活性的(S)-氯扁桃酸和(R)-乙酰基-2-氯扁桃酸。由于脂肪酶在有机溶剂中具有极高的热稳定性和较高的催化活性，并且不同有机溶剂可以影响脂肪酶的活性和和立体选择性，故本方法根据脂肪酶的催化活性和立体选择性，对其有机溶剂的种类进行了筛选。与水溶液体系比较，酶与有机介质不相溶，易于回收重复利用；可以更加方便从有机溶剂中分离得到产物，显著降低生产成本。该技术解决了一般拆分技术所存在的低光学纯度和产率低的问题，同时该方法反应条件温和、绿色环保、操作简便。

发明内容

本发明提出了一种利用荧光假单胞菌脂肪酶催化酯交换动力学拆分2-氯扁桃酸对映体的方法。通过对其反应条件进行优化，获得最佳的反应参数，得到较高的产率和纯度。并针对脂肪酶在水相介质中热稳定性和立体选择性低，导致反应时间长和转化率较低的问题，通过改用有机介质体系，提高脂肪酶热稳定性和催化活性，从而提高转化率和光学活性。