[发明专利]依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用

说明书

本发明申请依拉戈利及其钠盐的中间体及其盐的制备方法和应用，涉及医药品中间体及其制备方法和应用。本发明提供所提供工艺内容该盐型制备工艺简单，成本低廉，环境友好。对于依拉戈利及其中间体的纯化提供了新的方法可以有效控制药物活性成分中的杂质含量，所得成盐后的化合物，稳定性更好，便于保存。

技术领域

发明涉及医药品中间体及其制备方法和应用。

背景技术

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。

目前，复方口服避孕药（COC）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前子宫内膜异位症治疗的一线用药。对结合临床症状考虑诊断子宫内膜异位症的患者，并非必须进行手术检查，可直接经验给药。如果一线用药无法有效缓解疼痛症状，推荐进行腹腔镜检查后启动二线治疗方案15-17。目前二线用药方案包括如GnRH激动剂（GnRHa），GnRH拮抗剂（GnRHant）等。

有研究认为，子宫内膜异位症患者的一线治疗用药复合口服避孕药（Combinedhormonal contraceptives，COCs）和非甾体类抗炎药（NSAIDs）联用可明确缓解疼痛症状，但NSAIDs副作用相对较多。

依拉戈利钠盐是由艾伯维（AbbVie）公司和 Neurocrine Biosciences 公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，依拉戈利钠盐是一种新型的GnRH 拮抗剂，并且是一种口服制剂。依拉戈利钠盐通过改变垂体的GnRH 抑制水平来改变对雌激素水平的影响。通过这种方法，依拉戈利钠盐将提供某些疾病的治疗条件，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤相关的疼痛缓解，而不需要再主动控制骨质流失，能够减少副作用的产生，各项临床结果也证实了这些优势的存在。美国食品和药物管理局（FDA）已于2018年7月23日批准了妇科药物依拉戈利钠盐治疗子宫内膜异位症相关疼痛的上市申请。

它是近十年来美国食品药品监督管理局批准的用于子宫内膜异位症治疗的首个口服药物。依拉戈利由于其非肽类的小分子的特性以及口服优势等被作为第二代促性腺激素释放激素拮抗剂进行上市。该化合物的化学名称为4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构如下所示：

其公布的合成方法可见专利CN100424078C和US8765948B2，该路线中一个重要的中间体是化合物5。将化合物 7以四氢呋喃为溶剂，BH₃作为还原剂，在60 °C下反应16 h，后处理得到化合物5；然后以化合物5为起始原料，通过多步取代，偶联和水解反应，得到目标产物依拉戈利钠盐。具体合成路线如下所示：

上述专利中的合成方法，其使用的原料为2-氟-6-（三氟甲基）苯甲腈，价格较贵，不利于放大生产。

专利申请CN 107935863 A公布了一种制备化合物5的方法，具体合成路线如下，该专利申请第一步反应使用二异丙醇胺作为辅助试剂。

目前已有制备化合物5的方法主要存在如下问题：1. 使用硼烷类还原剂或Zn粉等，安全性较差；2. 采用分步合成法，对化合物2实施分离，由于化合物2的沸点很低，分离过程容易造成较大的损失。3. 化合物3直接通过催化氢化合成化合物5，易导致杂质A和杂质B的生成。