[发明专利]一种栀子苷在缓解糖皮质激素副作用方面的应用

说明书

本发明属于化合药物领域，涉及一种栀子苷在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途。本发明化合物在减轻糖皮质激素类药物副作用方面的分子作用机制，对于开发新的药物具有重要的临床意义。

技术领域

本发明涉及一种天然化合物在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。

背景技术

自1949年P.Hench、E.Kendal和T.Reichstein首次在Annals of the rheumaticdiseases杂志上报道了运用糖皮质激素类药物治疗风湿性关节炎以来，糖皮质激素类药物以其优良的抗炎活性及免疫抑制作用在临床上广泛运用于炎症、自身免疫性疾病及器官移植中。有报道表明，在美国约有1％的人口正在接受糖皮质激素的长期治疗，社区人群中进行口服糖皮质激素治疗的比例在0.5％-0.9％之间(其中65％为女性)，而该比例在≥50岁的女性人群中则高达2.7％；在涵盖了10个国家的女性骨质疏松症研究中，日常随访的60393名绝经期后女性中约有4.6％的女性正在接受糖皮质激素的治疗。目前临床上使用糖皮质激素治疗的主要原因包括炎症性、风湿性疾病(如风湿性关节炎，多肌痛)、呼吸系统疾病(哮喘症、慢性阻塞性肺病)等。尽管糖皮质激素类药物具有良好的药理活性且在临床上应用广泛，但其在长期应用后的副作用却不容小觑。

糖皮质激素类药物的副作用主要表现在以下几方面：(1)肥胖与库欣综合征；(2)抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能；(3)高血脂与高血糖；(4)对心血管系统的影响；(5) 对中枢神经系统的影响；(6)骨质疏松与骨坏死。此外，糖皮质激素能影响骨骼肌的分解代谢并最终导致肌病。而口服糖皮质激素治疗大约会增加患者发生上消化道出血或穿孔事件两倍的风险。因此，临床上应尽量避免口服糖皮质激素与阿司匹林等非甾体抗炎药同时使用。后囊下白内障也是一种在长期运用糖皮质激素治疗后的不良反应之一，这种疾病与糖尿病关系密切但并不与年龄相关；此外，皮质性白内障的发生也与糖皮质激素的使用有关。

Runx2是Runt相关转录因子2，属于Runt相关转录因子家族。Runx2能够上调Col1α1、OPN、BSP、OCN等多种骨基质蛋白基因的表达。研究者运用Runx2-/-小鼠研究Runx2在成骨分化中的作用，发现Runx2-/-小鼠丧失了有效分化出成骨细胞的能力，其骨膜内和软骨内骨化现象消失，结果表明Runx2缺失会抑制成骨细胞的成骨分化从而导致机体发生骨化障碍。Osteopontin(OPN)作为成骨细胞的表型之一，在骨基质的矿化和吸收中都发挥着重要作用。体外研究表明，OPN能诱导成骨细胞的分化并促进矿化组织的重建，是成骨细胞分化成熟的标志之一。Osterix(Osx)是另一种成骨细胞特异性转录因子，是一种经典的成骨细胞标记物，Osx可以促进前成骨细胞分化成成熟成骨细胞和骨细胞。Runx2可以通过与Runx2结合元件直接相互作用激活Osx启动子，Runx2是Osx的上游控制器。目前已有研究表明，超生理剂量的糖皮质激素能显著抑制Runx2基因与蛋白的表达，从而发挥抑制成骨分化的效应。

糖皮质激素所致的以快速骨量丢失为特征的糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是糖皮质激素类药物普遍存在的严重不良反应之一。糖皮质激素性骨质疏松作为仅次于女性绝经后骨质疏松和衰老性骨质疏松的第三大病理性骨量丢失疾病，其占骨质疏松发病总人数的比例高达20％。目前用于治疗GIOP的药物主要有双磷酸盐类(利塞膦酸盐，唑来膦酸等)、维生素D及钙剂、特里帕肽等。虽然上述药物在治疗GIOP方面确实有一定疗效，但依然存在着适用人群受限、给药频繁、耐药、治疗成本高昂、副作用较多等问题。因此，寻找治疗GIOP疗效更显著、副作用更小、来源更广泛、适用人群更广的药物是目前治疗GIOP研究的一个重要方向。