[发明专利]阻断血管内皮细胞生长且活化T细胞的多靶向融合蛋白和包含其的药物组合物

权利要求书

1.一种阻断血管内皮细胞生长且活化T细胞的多靶向融合蛋白，其包含(i)血管内皮生长抑制剂结构域；(ii)免疫球蛋白Fc结构域；和(iii)CD80胞外结构域(ECD)。

2.根据权利要求1所述的多靶向融合蛋白，其中所述(i)衍生自抗VEGF抗体和/或抗VEGFR抗体的抗原结合片段和/或VEGFR胞外受体功能区；

优选地，所述抗VEGF抗体和/或抗VEGFR抗体的抗原结合片段是抗VEGF抗体和/或抗VEGFR抗体的Fab、Fab'、F(ab')₂、Fv、单链Fv；更优选地，所述抗VEGF抗体和/或抗VEGFR抗体的抗原结合片段包含选自SEQ ID NO：1/2、3/4和5/6的成对重链可变区序列/轻链可变区序列中所含的全部6个重链CDR与轻链CDR，或者与所述全部6个重链CDR与轻链CDR中的一个或多个CDR具有一个、两个、三个、四个、或五个氨基酸变化(例如，氨基酸置换或缺失)的序列；进一步优选地，所述抗VEGF抗体和/或抗VEGFR抗体的抗原结合片段包含选自SEQ ID NO：1/2、3/4和5/6的成对重链可变区序列/轻链可变区序列，或与所述成对重链可变区序列/轻链可变区序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列同一性的序列；最优选地，所述抗VEGF抗体和/或抗VEGFR抗体的抗原结合片段是Bevacizumab、Ranibizumab或Ramucirumab的Fab；

优选地，VEGFR胞外受体功能区包含VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2和VEGFR2的免疫球蛋白样结构域3；或者所述VEGFR胞外受体功能区包含VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2以及VEGFR2的免疫球蛋白样结构域3和VEGFR2的免疫球蛋白样结构域4；或者所述VEGFR胞外受体功能区包含VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2；更优选地，所述VEGFR胞外受体功能区具有任一选自SEQ ID NO：7－9所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：7－9所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多同一性的氨基酸序列。

3.根据权利要求1或2所述的多靶向融合蛋白，其中所述(ii)是人免疫球蛋白Fc结构域；优选地，所述(ii)是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc结构域；更优选地，所述(ii)包含SEQID NO：10、11或12所示氨基酸序列的Fc结构域，或者包含与SEQ ID NO：10、11或12所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列同一性的Fc结构域。

4.根据权利要求1－3中任一项所述的多靶向融合蛋白，其中所述(iii)包含人CD80ECD；优选地，所述(iii)包含人CD80IgV或人CD80IgVIgC；更优选地，所述(iii)具有SEQID NO：13或14所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：13或14所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多同一性的氨基酸序列。

5.根据权利要求1－4中任一项所述的多靶向融合蛋白，其还包含所述(i)、(ii)和/或(iii)之间的肽接头；优选地，所述肽接头包含一个或多个氨基酸，更优选地包含至少5个氨基酸，最优选地包含选自SEQ ID NO：20－46的肽接头。

6.根据权利要求1－5中任一项所述的多靶向融合蛋白，其中所述融合蛋白从N端至C端以(i)、(ii)和(iii)的顺序；(iii)、(i)和(ii)的顺序；或者(iii)、(ii)和(i)的顺序有效连接。