[发明专利]一种叶酸-二氨基聚乙二醇-蒜酶缀合物及其制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域。本发明提供了一种叶酸‑二氨基聚乙二醇‑蒜酶缀合物，其结构式如式Ⅰ所示。本发明还提供了所述叶酸‑二氨基聚乙二醇‑蒜酶缀合物的制备方法。本发明以二氨基聚乙二醇为桥接片段，二氨基聚乙二醇中的两个氨基基团分别与叶酸和蒜酶中的羧基基团进行键合，得到了一种新的叶酸类缀合物——叶酸‑二氨基聚乙二醇‑蒜酶缀合物。根据实施例结果可知，本发明能够成功制备叶酸‑二氨基聚乙二醇‑蒜酶缀合物。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种叶酸-二氨基聚乙二醇-蒜酶缀合物及其制备方法。

背景技术

大蒜是多年生百合科葱属植物蒜(Allium sativum L.)的地下鳞茎，具有悠久的医药和食品历史。大蒜的化学成分主要包括含硫有机化合物和皂苷类，含硫有机化合物是大蒜重要的活性物质，主要是蒜氨酸和大蒜辣素。蒜酶(alliinase)是大蒜中一种二聚体糖蛋白，可催化合成具有多种生物活性的大蒜辣素。

叶酸受体是一种肿瘤相关蛋白，它可以通过内吞摄入叶酸以及叶酸衍生物。叶酸受体在超过90％的卵巢癌、肾癌、肺癌和乳腺癌以及其他妇科癌症中均高度表达，而在正常组织中的表达高度保守。叶酸的缺乏可以导致乳腺癌、卵巢癌等人体肿瘤的发生。叶酸受体(folate receptors，FR)是目前研究较热的靶点之一，具有较高的组织特异性，能与叶酸特异性结合。叶酸是一种配体，能够靶向共价结合的生物活性物质。利用叶酸作为药物载体与药物结合的靶向给药系统正倍受关注。研究发现，叶酸受体主要是识别叶酸中的蝶酸部分，谷氨酸残基对受体识别的影响不大，所以载体部分可以看做是叶酸中的蝶酸，利用谷氨酸与药物键合形成叶酸-药物缀合物。

目前，现有技术中以叶酸作为载体的缀合物的种类还很少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种叶酸-二氨基聚乙二醇-蒜酶缀合物，拓展叶酸缀合物的种类。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种叶酸-二氨基聚乙二醇-蒜酶缀合物，其结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中n为10～30。

本发明还提供了所述叶酸-二氨基聚乙二醇-蒜酶缀合物的制备方法，包含如下步骤：

(1.1)将叶酸和二环己基碳二亚胺在二甲基亚砜中进行活化反应，得到活化产物体系；

(1.2)向所得活化产物体系中加入吡啶和二氨基聚乙二醇进行酰胺化反应，得到酰胺化产物体系；

(1.3)对所得酰胺化产物体系进行透析，得到酰胺化产物溶液；

(2)将蒜酶、磷酸盐缓冲溶液、碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合进行活化反应，生成活化产物体系；

(3)将步骤(1.3)所得酰胺化产物溶液和步骤(2)所得活化产物体系混合，调节pH值后进行取代反应，得到叶酸-二氨基聚乙二醇-蒜酶缀合物；

上述步骤1.1～1.3和步骤2无先后顺序限制。

优选的，所述步骤(1.1)中叶酸、二环己基碳二亚胺和二甲基亚砜的用量之比为(30～35)g:(25～35)mL:(1～5)mL。

优选的，所述步骤(1.1)中活化反应在室温下进行，时间为1～5h。

优选的，所述步骤(1.2)中吡啶和二氨基聚乙二醇的用量之比为(110～130)μL:(130～150)mg；

所述二氨基聚乙二醇和步骤(1.1)中叶酸的质量比为(130～150):(30～35)。

优选的，所述步骤(1.2)中酰胺化反应在室温下进行，时间为20～30h。