[发明专利]双靶点协同作用化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用

说明书

本发明公开了具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用一类化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)，(II)，(III)所示的新的化合物及其可药用的盐或合有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在治疗和/或预防多发性骨髓瘤或其他炎症，肿瘤等疾病的药物中的应用。其中通式(I)，(II)，(III)的取代基X，Y同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一类具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用一类化合物的制备及其在多发性骨髓瘤相关疾病领域的应用。

本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在在治疗和/或预防肿瘤与炎症等尤其是多发性骨髓瘤疾病的药物中的应用。

背景技术

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，约2/3的初诊患者年龄超过65岁。在西方国家中，MM大约占所有恶性肿瘤的1％，占血液系统恶性肿瘤的10％。在美国MM已经上升成为仅次于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第二大常见血液系统恶性肿瘤。迄今为止，MM仍然是无法治愈的恶性肿瘤，美国的流行病学数据显示美国MM患者的5年生存率仅为50％左右。一项来自MayoClinic的为期10年(2001年-2010年)的研究中，纳入了1038个病人，研究显示：由于在2006-2010年期间诊断的病人更多的接受新药(蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)治疗，中位OS显著高于2001-2005年期间诊断的病人。虽然新药在 MM治疗中的使用显著改善了患者的总生存(OS)，但这些病人的生存仍然显著低于年龄调整人群的预期生存期，这表明MM仍然是一种致死性疾病。

近年来MM治疗选择取得了非常大的进步。从2004年以来，已有10种新型疗法获美国 FDA批准。仅2015年，FDA就批准了ixazomib、daratumumab、elotuzumab和panobinostat4种新药。归纳起来，现有的MM治疗方案主要包括以下几类：烷化剂类；蛋白酶体抑制剂(PIs)，代表药物有硼替佐米，伊莎佐米；新型免疫调节剂(IMiDs)，代表药物有来那度胺；单克隆抗体(mAbs)；组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)

蛋白酶体抑制剂是众多的治疗选择中一类很重要的药物，它革命性的改变了MM的治疗和预后，已然成为MM治疗的基石。硼替佐米是首个上市的治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶抑制剂药物，但由于硼替佐米给药途径为静脉注射，病人需要多次住院接受治疗，而MM的病人又多为老人，病人的交通陪护等成本较高。另外硼替佐米用药治疗相关的毒性尤其是周围神经病变(PN)经常会导致治疗中断并需要额外的治疗。临床急需一种快速高效、副反应发生率又低、服用又方便的蛋白酶体抑制剂。在中国即将上市的口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米 (Ixazomib，MLN9708)就是一个非常好的选择。伊沙佐米是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂。伊沙佐米的获批，是基于一项三期随机双盲临床研究，该研究纳入722例复发难治多发性骨髓瘤患者，数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组(Rd)相比，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松联合治疗组(IRd)无进展生存期(PFS：20.6个月vs14.7个月)显著延长。IRd总缓解率高达78.3％。权威医药学会预测，将来的多发性骨髓瘤的一线用药方案将是蛋白酶抑制剂加免疫调节剂辅助激素类药物的联合用药更加确认了蛋白酶抑制剂靶点和免疫调节剂靶点在多发性骨髓瘤疾病治疗的有效性。而到目前为止，尚无文献报道具有蛋白酶抑制剂和免疫调节剂双靶点作用的药物或化合物。

本发明设计并合成了具有通式I，II，III所述的具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用类化合物，并发现具有此类结构的化合物在多发性骨髓瘤等基本领域表现出优异的效果和协同作用。

发明内容

如通式I，II，III所述的具有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双靶点协同作用类化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

X独立地选自H、O