[发明专利]杂环苯磺酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明涉及具有式(I)结构的杂环苯磺酰胺类化合物及其在制备ZAK抑制剂中的应用。该杂环苯磺酰胺类化合物可以有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，进而调节下游的JNK/SAPK，p38，ERK等多条通路的激活，可以用于制备防治ZAK激酶相关的多种疾病的药物，比如心肌肥大，心肌纤维化，心绞痛，冠心病，心力衰竭，心肌梗死，炎症等，同时具有较好的药代动力学和毒性低的特点，成药性较高。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种杂环苯磺酰胺类化合物及其应用。

背景技术

ZAK激酶(Leucine-zipper and sterile-αmotif kinase)属于混合谱系激酶(Mixed lineage kinase,MLK)家族，是一种新型的有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(Mitogen-activited protein kinase kinase kinase,MAP3K)，广泛分布于人体的多种组织和器官，如心脏，骨骼肌，胎盘，胰腺，肺，肝等。ZAK激酶由800个氨基酸组成，其结构包括激酶域(KD)，亮氨酸拉链(Leucine-zipper,LZ)和不育α基序(sterile-αmotif,SAM)。ZAK激酶在体内的过表达与心肌肥大，心肌纤维化，炎症以及肿瘤的形成密切相关。生物学研究表明，ZAK在梗塞心肌细胞中过度表达。ZAK高表达或过度活化可以诱导特性肥大性细胞生长(包括细胞的大小)，并增强心房利纳因子的表达，从而导致肌动蛋白纤维化和心肌肥大。进一步的机制研究表明，高表达的ZAK可以上调JNK和p38MAPK信号通路，使得下游的转录因子c-Jun和 GATA-4磷酸化激活，进而上调BNP(Brain Natriuretic Peptide，脑钠肽)蛋白的表达。最近，中国台湾科学家黄志扬教授报道了JNK1/2和p38小分子抑制剂SB203580和SP600125可以显著降低由ZAK诱导的BNP表达水平和细胞大小，从而减轻心肌肥大的程度。此外，心肌细胞中ZAK的高表达还能够提高TIMP1/2(Metalloproteinase tissueinhibitor 1/2，金属蛋白酶组织抑制剂1/2)的蛋白水平，降低MMP-9(Matriametalloproteinase 9)的活性；并进而通过激活JNK1/2和p38通路提高MMP-2活性，最终导致心肌纤维化的形成。研究还显示，ZAK 在TGF-β引起的心肌肥大和心肌纤维化中也起着尤为重要的介导作用。TGF-β主要通过ZAK 激活JNK通路中的MKK7，进而使ANF(AtrialNatriuretic Factor，心钠素)蛋白上调导致心肌肥大及心肌纤维化。这些证据表明ZAK激酶是一个有效治疗心肌肥大和心肌纤维化等疾病的潜在新靶标。

ZAK激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，将ZAK激酶与丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf、酪氨酸激酶Abl的激酶区域氨基酸序列比对发现，ZAK与B-Raf、Abl的激酶区域相似性分别达到35％，35％，可见ZAK激酶与B-Raf、Abl激酶具有较高的相似性。通过对现有激酶抑制剂的激酶谱筛选发现，多种酪氨酸和苏氨酸丝氨酸激酶抑制剂对ZAK表现出很好的结合活力。例如，sorafenib(Multi-targeted kinase inhibitor)，PLX-4720(B-RafV600E inhibitor)，nilotinib (Bcr-Abl inhibitor)，dasatinib(Multi-targeted kinase inhibitor)对ZAK均表现出较好的抑制活性，其结合常数K_d值分别为6.3，41，11，45nM。但是，这些化合物无一例外都是多靶点激酶抑制剂，缺乏对ZAK的选择性。目前，对于ZAK激酶抑制剂的研究仍十分有限，针对 ZAK的选择性小分子抑制剂尚未见报道。

发明内容

基于此，本发明提供了一类杂环苯磺酰胺类化合物及其作为ZAK抑制剂的应用，该类化合物能够有效地、高选择性地抑制ZAK蛋白激酶，为ZAK蛋白激酶的作用机制研究提供可靠的探针分子，同时为ZAK激酶相关疾病的治疗提供新的候选化合物。

具体技术方案如下：