[发明专利]用于治疗自身免疫性疾病的新型环脒化合物

说明书

本发明涉及式(I)化合物，其中R¹、R²和R³如本文所述，及其药学上可接受的盐、对映体或非对映体，并且涉及包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂治疗自身免疫性疾病及自身炎症性疾病的方法。

技术领域

本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。

背景技术

自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra，S.V.等人，Lancet 2011，377，721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20 mAb、针对细胞因子的mAb或细胞因子的可溶受体，在大多数临床研究中均失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。

Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体TLR7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、TLR8、TLR9的异常核酸感应被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg，A.M.等人，Immunol.Rev.2007，220，251.Jiménez-Dalmaroni，M.J.等人，AutoimmunRev.2016，15，1.Chen，J.Q.等人，Clinical Reviews in AllergyImmunology 2016，50，1。)因此，TLR7、TLR8和TLR9代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游就抑制了这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。从安全角度来看，由于存在多条核酸感应途径(例如其他TLR、cGAS/STING)，因此此类冗余仍使得在存在TLR789抑制时对感染产生应答。因此，我们提出并且发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。

发明内容

本发明涉及式(I)的新型化合物，

其中

R¹为其中R⁸为氰基、C_1-6烷基、卤素、卤代C_1-6烷基或硝基；

R²为C_1-6烷基、C_3-7环烷基或卤代C_1-6烷基；

R³为其中

R⁴和R⁵独立地选自H和C_1-6烷基；

R⁶为H、卤素、C_1-6烷基或杂环基；

R⁷为H或C_1-6烷基；

m为0、1、2或3；