[发明专利]新型MTOR抑制剂化合物

说明书

本发明涉及新型mTOR抑制剂化合物。本发明特征在于该mTOR抑制剂化合物具有通式(I)。本发明还涉及包含所述mTOR抑制剂化合物的组合物，其制备方法和其在组合物中作为药物的用途。

本发明涉及丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR(“雷帕霉素的机械靶”或雷帕霉素的功能靶，也称为FRAP，RAFT，RAPT和SEP)的新型抑制剂化合物。本发明还涉及包含其的组合物，其制备方法及其在作为药物的组合物中的用途。

蛋白质激酶mTOR是两种在功能上截然不同的多蛋白复合物的催化中心，该多蛋白复合物保留在所有真核生物中并被命名为mTORC1和mTORC2(Dunlop等，“Mammalian targetof rapamycin complex 1: signalling inputs, substrates and feedbackmechanisms”, 2009； Guertin等, “The pharmacology of mTOR inhibition”，2009)。当它与Raptor(TOR的调节相关蛋白)和mLST8(mammalian lethal with sec13 protein 8)结合时，mTOR形成复合物mTORC1。该复合物与Deptor(含DEP域的mTOR相互作用蛋白)，FKBP38和PRAS40(40kDa的富含脯氨酸的Akt底物)相互作用，它们是mTORC1的下调剂(regulateurnegatifs)。为了形成mTORC2，mTOR与Rictor蛋白(TOR对雷帕霉素不敏感的伴侣(companion))，Sin1蛋白(应激激活的MAP激酶相互作用蛋白1)和mLST8相互作用。此外，mTORC2也与抑制其活性的Deptor以及与PPR₅/Protor(其功能依然是未知的)相关联。当雷帕霉素与FKBP12结合时，它会特异性抑制mTORC1。

mTOR尤其以调节细胞增殖，细胞生长，细胞迁移，细胞存活，蛋白质生物合成和转录而已知。

已经显示，mTOR信号传导途径的破坏是多种疾病的原因，特别地各种类型的癌症和多发性错构瘤。

例如，已知专利WO2007061737，其公开了抑制mTOR的双环化合物。它们用于癌症，例如乳腺癌，肺癌，非小细胞肺癌，肾癌，肾肿瘤，前列腺癌，血癌，肝癌，卵巢癌，甲状腺癌，子宫内膜癌，淋巴瘤，肾细胞癌或套细胞淋巴瘤的治疗中。

还已知专利WO2009117482，其更具体地描述了也用于癌症治疗的与在WO2007061737中所述类型相同的抑制mTOR的双环化合物的盐和其它多晶型物。

雷帕霉素，一种mTOR抑制剂，因其免疫抑制特性而久负盛名。然而，当将其全身性地施用于银屑病患者时，其显示出有限的治疗成功。同样，最近的数据表明，在皮损性银屑病皮肤中mTOR信号通路被过度激活，这可能通过干扰角质形成细胞的成熟而导致疾病。研究了雷帕霉素在由咪喹莫特诱发银屑病小鼠模型中的局部治疗效果(Bürger等人，“Blocking mTOR Signalling with Rapamycin Ameliorates Imiquimod-inducedPsoriasis in Mice”, 2017)。免疫组织学分析表明，雷帕霉素不仅阻止了mTOR信号通路的激活(P-mTOR和P-S6的水平)，而且几乎使表皮分化标志物的表达正常化。此外，通过用雷帕霉素的治疗可部分减少先天免疫细胞流入引流淋巴神经节中。这些数据强调了mTOR信号通路在银屑病发病机理中的作用，并支持了对mTOR作为新的抗银屑病策略的局部抑制研究。

因此，真正需要为患有如银屑病的疾病的患者开发治疗方法，特别地局部治疗方法。

考虑到上述情况，本发明提出要解决的一个问题是提出新型mTOR抑制剂，特别地用于改善免疫介导的增生性或炎性皮肤病的治疗。

申请人已经开发了抑制mTOR的新型化合物。

因此，本发明的一个目的是通式(I)的mTOR的抑制剂化合物