[发明专利]抗中心蛋白-1抗体及其制备方法和用途

说明书

本申请提供了特异性结合中心蛋白‑1(Centrin‑1)的抗体及制备其的方法，该抗体用于治疗、预防、检测、成像和诊断癌症，包括胰腺癌和前列腺癌。

交叉引用

本申请要求2018年10月31日提交的美国临时专利申请号62/753,665和2017年12月20日提交的美国临时专利申请号62/608,495在35 U.S.C.§119(e)下的权益。这些申请的内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

胰腺导管腺癌(PDAC)占胰腺恶性肿瘤的90％以上，并且是美国癌症死亡的第四大主要原因，中位生存期少于6个月且存活率非常低。癌症迅速散布到淋巴系统和远端的器官，并且由于其侵袭性，该疾病在初诊时通常已经处于无法治愈的阶段。与大多数其他实体恶性肿瘤不同，胰腺的活检是一种侵入性很强的程序，仅在怀疑是PDAC的肿块引起梗阻时或有转移证据且需要组织活检来指导化疗时才推荐它。

前列腺癌是继皮肤癌后男性的第二最常见的癌症，并且是男性中癌症死亡的主要原因之一。前列腺癌的最常见形式是前列腺腺癌，占前列腺癌的90％至95％。尽管通过测量血液中前列腺特异性抗原(PSA)升高的水平来在早期检测前列腺腺癌，但PSA水平可能会受到不同因素的影响，例如前列腺肥大，年龄较大，前列腺炎和多种药物的摄入，这转而影响检验的可靠性。

因此，在本领域中对开发用于胰腺导管腺癌和前列腺癌的检测、诊断和治疗选项有强烈需求。本文提供了可以满足该需求的组合物和方法。

发明概述

中心蛋白(Centrin)是具有四个Ca 2+结合结构域的多功能钙结合磷蛋白，其在所有真核生物中均位于中心体中。中心蛋白-1(Centrin-1)通常仅在新生儿发育期间和成人睾丸组织中表达，但在某些肿瘤组织中表达。(Kim等，Biomark Res.1：22(2013))。

市场上可获得的抗中心蛋白-1抗体的特异性的相对缺乏，阻碍了胰腺癌和前列腺癌目前的检测和治疗，这些抗体不能充分地区分中心蛋白-1和相关家族成员，中心蛋白-2，以有效用于肿瘤生物标志物的检测和治疗。中心蛋白-1和中心蛋白-2的测序显示两种蛋白之间的同源性高达约80％(图1)，这进一步强调了开发可以特异性结合中心蛋白-1的抗体的挑战。

本文提供了特异性结合中心蛋白-1，并且显示出减少的，几乎不或不结合中心蛋白-2的抗体(中心蛋白-1抗体)。本文还提供了这样的抗体的制备方法和使用方法。使用方法包括治疗和检测癌症，其包括胰腺癌和前列腺癌。

更具体地，在一方面本文中证明的是特异性结合中心蛋白-1的中心蛋白-1抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是多克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是结合中心蛋白-1的抗体的异质混合物，包含两种或更多种中心蛋白-1抗体。在一些实施方案中，所述抗体是相同的中心蛋白-1抗体的同质混合物。

在一些实施方案中，所述抗体以相对于其结合中心蛋白-2至少高2倍的结合亲和力结合中心蛋白-1。在一些实施方案中，抗体以相对于其结合中心蛋白-2至少高5倍的结合亲和力结合中心蛋白-1。在一些实施方案中，抗体以相对于其结合中心蛋白-2至少高7倍的结合亲和力结合中心蛋白-1。在一些实施方案中，抗体结合表现出几乎不或不结合中心蛋白-2。在一些实施方案中，抗体是IgG同种型。在一些实施方案中，抗体是IgG1同种型。在一些实施方案中，抗体是IgM同种型。