[发明专利]用于治疗乳腺癌和前列腺癌的组合物

说明书

本发明描述了包含赛维罗奈和/或地塞米松的药物组合物和给药方案，以及治疗疾病、障碍或其症状的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月7日提交的美国临时申请62/595,918的优先权，其通过引用整体并入本文。

背景

活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属例如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子引入到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有表征过的酶中超过三分之一的酶是金属酶。

金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经认识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的时期采用相同的策略来使某些金属酶的活性降低。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，通常用于治疗前列腺癌的抗真菌剂酮康唑含有1-咪唑基团，其与目标酶CYP17(17-α-羟化酶，17,20-裂解酶)的活性位点中的血红素铁结合，并由此使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。

在临床上安全有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体的靶标和临床适应证使用最适当的金属结合基团是重要的。如果利用结合弱的金属结合基团，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用结合非常紧密的金属结合基团，对靶标酶的选择性相对于对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。缺乏最佳选择性可能成为临床毒性的原因，这是由于对这些靶标外金属酶的非预期抑制。这种临床毒性的一个实例为，常用的的前列腺抗癌剂酮康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信，该靶标外抑制主要是由目前所使用的1-咪唑与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无差别结合而引起的。另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床实验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌的无差别结合而引起的靶标外金属酶抑制有关。

因此，寻找能够在效力与选择性之间实现更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。

发明概述

本发明涉及化合物(例如，本文所述那些中的任一种)和治疗疾病、病症或其症状的方法。所述方法可以包括本文的化合物。