[发明专利]用于治疗痴呆症的含有多奈哌齐的透皮吸收制剂

说明书

本发明涉及一种含有多奈哌齐的用于治疗痴呆症的透皮吸收制剂，更具体地说，本发明涉及一种含有：(a)作为有效成分的多奈哌齐；(b)作为增溶剂的丙二醇单辛酸酯；和(c)作为黏合基质的苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段共聚物的用于治疗痴呆症的透皮吸收制剂。根据本发明的用于治疗痴呆症的透皮吸收制剂同时具有弱皮肤刺激性和卓越的皮肤渗透性。

技术领域

本发明涉及一种皮肤渗透性优异的同时还具有卓越的物理化学稳定性及低刺激性的含有多奈哌齐的痴呆症治疗用透皮吸收制剂。

背景技术

阿耳茨海默型痴呆症是一种退化性疾病，指的是以记忆力减退、判断力障碍、行动障碍等复合型认知障碍为其特征的综合征。目前虽然还没有完全搞清楚痴呆症发生机制，但已知痴呆症患者的脑中合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶比正常人减少了20-30％，而且作为神经递质的乙酰胆碱的浓度减少了16-30％左右。因此，大家认为增加脑中乙酰胆碱能提高痴呆症患者的认知能力。

同时，作为乙酰胆碱分解酶抑制剂的多奈哌齐是为了治疗阿耳茨海默型痴呆症而开发的药物，其代表性的市售产品有安理申口服片剂。但服用含多奈哌齐的口服片剂时，会因为血中浓度急剧提高而使得恶心、呕吐或泻肚之类的副作用比较严重，吞咽能力较弱的老年患者在服药的便利性方面存在着问题。

由于该问题而在国内外针对含有多奈哌齐或其盐的痴呆症治疗用透皮吸收制剂进行了各种研究，但透皮吸收制剂的低皮肤渗透性、皮肤刺激性及析出晶体所导致的物理化学稳定性问题而至今为止依然没有市售的含多奈哌齐的透皮吸收制剂。

换句话说，含多奈哌齐的透皮吸收制剂由于低皮肤渗透性而需要加大透皮吸收制剂的尺寸以便把足够量的药物传递给皮肤。而且，为了增强皮肤渗透性而需要增加药物浓度或大批量地使用渗透促进剂时，将发生析出药物晶体及刺激皮肤的问题。

下面的诸多文献涉及了为克服含多奈哌齐的透皮吸收制剂的低皮肤渗透性而进行的研究成果，大韩民国专利公报第1454362号、大韩民国公开专利公报第2016-0074433号、大韩民国专利公报第1485822号、大韩民国专利公报第1325104号、大韩民国专利公报第1239150号、大韩民国公开专利公报第2012-0093293号、美国公开专利公报第2013-0224262号、美国公开专利公报第2010-0080842号等各种先前文献。

譬如，大韩民国专利公报第1454362号涉及了透皮吸收制剂，该透皮吸收制剂包含作为活性成分的多奈哌齐、EVA黏合剂(主原料：聚乙烯醋酸乙烯酯共聚物)，皮肤渗透促进剂(增溶剂)则含有包括吡咯烷酮衍生物、丙二醇单辛酸酯的C8-18的脂肪族衍生物、三醋精等，大韩民国公开专利公报第2012-0093293号涉及了透皮吸收制剂，该透皮吸收制剂的活性成分包含多奈哌齐，黏合剂包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，吸收促进剂(增溶剂)包括月桂醇、聚桂醇、三醋精等。

然而，大韩民国专利公报第1454362号为了防止多奈哌齐晶结晶化而使得EVA黏合剂包含松香酯树脂，但是最大皮肤渗透性在尸体皮肤(Human cadaver skin)上仅仅是7.74ug/cm2/hr，大韩民国公开专利公报第2012-0093293号也为了抑制多奈哌齐晶体的析出而含有添加了氢的甘油松香酯，大韩民国公开专利公报第2012-0093293号所涉及的组分也大批量使用松香酯树脂而呈现出中等程度的刺激性。

一般来说，松香酯树脂是为了让透皮吸收制剂增加黏合力而予以配合的物质，如同所述的现有发明，在含多奈哌齐的透皮吸收制剂的研究中也为了促进皮肤渗透性而使用增溶剂(吸收促进剂或皮肤渗透促进剂)并且为了提高多奈哌齐的溶解度以避免析出晶体而大批量地使用松香酯树脂，但大批量使用松香酯树脂时会导致对皮肤的刺激增加。