[发明专利]嘧啶基氨基-吡唑化合物的多晶型物和固体形式以及制备方法

说明书

本公开涉及2‑甲基‑2‑(3‑甲基‑4‑(4‑(甲氨基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基氨基)‑1H‑吡唑‑1‑基)丙腈的结晶多晶型物和非晶形式无定形形式或其溶剂合物、互变异构体以及药学上可接受的盐或共晶以及其制备方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2017年11月21日提交的美国临时申请号62/589,276的优先权，所述临时申请以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的多晶型物形式，所述多晶型物形式用于治疗外周和神经退行性疾病，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)。本公开还涉及获得多晶型物形式的方法。

背景技术

组合的基因和生物化学证据暗示某些激酶在神经退行性病症的发病机理中起作用(Christensen,K.V.(2017)Progress in medicinal chemistry 56:37-80；Fuji,R.N.等(2015)Science Translational Medicine7(273):273ra15；Taymans,J.M.等(2016)Current Neuropharmacology14(3):214-225)。正在研究激酶抑制剂用于治疗阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病、ALS以及其他疾病(Estrada,A.A.等(2015)J.Med.Chem.58(17):6733-6746；Estrada,A.A.等(2013)J.Med.Chem.57:921-936；Chen,H.等(2012)J.Med.Chem.55:5536-5545；Estrada,A.A.等(2015)J.Med.Chem.58:6733-6746；Chan,B.K.等(2013)ACS Med.Chem.Lett.4:85-90；US 8354420；US8569281；US8791130；US8796296；US 8802674；US 8809331；US8815882；US 9145402；US 9212173；US 9212186以及WO2012/062783。

具有原料药的不同固态性质的多种晶体形式可在生物利用度、保质期、物理化学性质(包括熔点、晶体形态学、固有溶解速率、溶解度以及稳定性)以及加工期间的性质方面展现差异。X射线粉末衍射(XRPD)为通过独特衍射图案来鉴定不同晶体相的强大工具。诸如固态核磁共振NMR波谱学、拉曼光谱学、DSC(差示扫描量热法)等其他技术同样可用。

药物行业常常会遇到相同结晶化学实体的多个多晶型物的现象。常常将多晶型性描述为原料药(即活性药物成分(API))以在晶格中作为具有不同分子排列和/或构象的两种或更多种结晶相存在从而给予晶体不同物理化学性质的能力。能够可靠地制造所选多晶型形式的能力为决定药物产品成功的关键因素。

全世界的管理机构要求作出合理努力来鉴定原料药的多晶型物并且检查多晶型物相互转化。归因于多晶型物的常常不可预测的性质以及其物理化学性质的相应差异，在相同产品的各批次之间必须展现制造一致性。适当了解多晶型物情况和药物多晶型物的性质将有助于获得制造一致性。

原子水平的晶体结构测定以及分子间相互作用为建立绝对构型(对映异构体)、相鉴定、质量控制以及工艺开发控制和优化提供重要信息。X射线衍射被广泛认可为用于药物固体的晶体结构分析以及晶体形式鉴定的可靠工具。

原料药的单一晶体的可获得性归因于结构测定的速度和准确性而为优选的。然而，并非总能获得尺寸适合于数据收集的晶体。同步辐射X射线粉末衍射为可用的技术。在此类情况下，可由通过在周围条件下和/或在可变温度或湿度下测量所获得的X射线粉末衍射数据来解析晶体结构。

需要研发原料药的新多晶型物形式以及其制备方法。

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