[发明专利]68

说明书

提供了两种血管发生临床PET示踪剂，即68Ga‑NODAGA‑E[c(RGDyK)]2和64Cu‑NODAGA‑E[c(RGDyK)]2，其用于人类新血管发生的成像。

发明领域

本发明涉及[68Ga]NODAGA-E[c(RGDyK)]2和[64Cu]NODAGA-E[c(RGDyK)]2用于在人类中使用正电子发射断层摄影术(PET)进行诊断成像的用途。更具体地说，本发明涉及此类化合物作为示踪剂用于使血管发生(angiogenesis)成像的用途，其继而用作恶性疾病和心脏病的诊断措施(diagnostic measure)、风险评估或用作血管发生和/或抗血管发生疗法的伴随诊断剂。

发明背景

新血管可以通过两种不同的机制形成：血管生成(vasculogenesis)或血管发生。血管发生是通过从现有血管分支而形成新血管。此过程的主要刺激因素可能是无法向组织中的细胞提供足够的营养和氧气(缺氧)。细胞可能通过分泌血管发生因子而作出反应，其中有许多；一个经常被提及的例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子启动了破坏基底膜的蛋白质的蛋白水解酶以及限制了这些潜在有害酶的作用的抑制剂的分泌。血管发生因子的另一个显著作用是引起内皮细胞迁移和分裂。附着在基底膜上的内皮细胞不经历有丝分裂，基底膜在对侧腔(contralumenal)侧的血管周围形成连续的薄片。附着丧失和来自血管发生因子的受体信号的综合作用是引起内皮细胞自身移动、繁殖和重排，并最终在新血管周围合成基底膜。

血管发生在组织的生长和重塑中很显著，包括伤口愈合和炎症过程。肿瘤达到毫米大小时必须启动血管发生，以保持其生长速率。血管发生伴随着内皮细胞及其环境的特征性变化。这些细胞的表面在准备迁移中被重塑，并且在基底膜被降解的情况下，除了牵涉影响和控制蛋白水解的多种蛋白质外，还暴露出了隐秘结构。在肿瘤的情况下，所形成的血管网络通常是杂乱无章的，形成了尖锐的扭结和动静脉分流。抑制血管发生也被认为是抗肿瘤治疗的有前途的策略。

伴随血管发生的转化对于诊断也非常有前途，一个明显的例子是恶性疾病，但该概念在炎症和多种与炎症相关的疾病(包括动脉粥样硬化，早期动脉粥样硬化病变的巨噬细胞是血管发生因子的潜在来源)中也显示出了巨大的希望。这些因子还涉及心肌梗塞部分的血运重建，如果狭窄在短时间内释放，这就会发生。

如上所述，血管发生在许多病理过程例如癌症中起重要作用。整联蛋白αVβ3是细胞粘附分子，并在活化的内皮细胞和肿瘤细胞上高表达，但不在静息的内皮细胞上高表达。在过去的十年中，许多研究已经证实整联蛋白αVβ3作为新血管发生的特异性靶标的重要性是由于它在肿瘤的生长和转移中的作用。细胞外基质(ECM)蛋白(例如玻连蛋白、纤维蛋白原和纤连蛋白)通过氨基酸序列Arg-Gly-Asp(RGD)与整联蛋白αVβ3相互作用。用于放射性标记的通常报道的RGD肽是环状五肽环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)，c(RGDfK)和环(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)，c(RGDyK)，其只有一个氨基酸不同。

OXBOEL J.等/NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY 2014,Vol.41,第259-267页)公开了在肿瘤中摄取68Ga-NODAGA-E[c(RGDyK)]2和64Cu-NODAGA-E[c(RGDyK)]2，在PET图像上可见所述肿瘤。该文献进一步提到血管发生在癌症中起重要作用。所述文献没有呈现证据表明[⁶⁸Ga]NODAGA-E[c(RGDyK)]₂或[⁶⁴Cu]NODAGA-E[c(RGDyK)]₂构成了新血管发生或诊断人类(体内)癌症的优良标志。

需要用于人类的整联蛋白αVβ3受体的PET成像的新候选物。在这方面，已经进行了许多动物研究，但是由于这种候选PET示踪剂从动物到人类适用性的可预测性低，需要更多的人类临床试验来获得更好的人类血管发生示踪剂。

发明内容