[发明专利]用于治疗过度增生性疾病的咖啡酸衍生物

说明书

一方面，本发明提供了下式的咖啡酸衍生物：其中变量如本文所定义。在另一方面，本公开提供了使用本文公开的化合物的药物组合物和方法，包括用于治疗癌症。

本申请要求于2017年11月10日提交的美国临时申请号62/584,591的优先权，其全部内容通过引用纳入本申请。

背景技术

1.技术领域

本发明总体上涉及细胞增生性疾病如癌症的治疗。更具体地，本发明涉及可用于治疗细胞增生性疾病如癌症的咖啡酸衍生物、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物的治疗方法。

2.相关技术

化合物AG490是一种激酶抑制剂，其抑制Janus激酶2/信号转导子和转录激活子(Jak2/STAT3)信号转导通路。AG490属于母体天然产物咖啡酸及其天然衍生物(如咖啡酸苄酯)定义的一组化合物。

用咖啡酸类似物(如AG490)靶向抑制Jak2/STAT3通路抑制肿瘤细胞生长并增加对凋亡性刺激物的敏感性；因此，该通路的抑制剂可用作癌症治疗的潜在治疗剂(Catlett-Falcone et al.，1999；Alas and Bonavida，2003；Burdelya et al.，2002)。AG490在生物基质(血液、组织等)中具有潜在的不稳定性，并且效力相对较低(Kondo，et al.，2007；Burdelya et al.，2002；Meydan et al.，1996；Constantin et al.，1998)。通过促进人肿瘤的存活性增殖和血管生成的诸如EGF、scr和IL-6(多种白介素和细胞因子)的刺激因子的基于受体的或直接的Jak2/STAT3通路的激活(Bharti et al.，2003，Verma et al.，2003，Kerr et al.，2003)要求抑制剂比AG490更有效和更稳定，以具有作为抗癌药的潜力。

Jak2/STAT3信号传导通路参与多种恶性肿瘤的进展。STAT3在胰腺癌、多形胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌等中被组成性激活，并且已证明其激活会影响体内的VEGF表达、血管生成、肿瘤生长和转移。因此，STAT3仍然是药物开发的绝佳靶标(Yu and Jove，2004)。

AG490，一种咖啡酸类似物，有时被描述为酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。美国专利No.6,426,366、7,745,468、8,143,412和8,779,151以及美国专利公开文本No.2003/0013748描述了AG490的衍生物。

但是，AG490在动物研究中的活性有限，必须以高浓度(约50μM至100μM)使用才能达到抑制Jak2/STAT3信号传导和抗肿瘤的作用。AG490的这种低效力不足以保证该化合物用于治疗癌症的临床研究(Burdelya et al.，2002；Meydan et al.，1996；Constantin etal.，1998)。甚至鉴于过渡时期已经开发出的AG490的其他衍生物，例如WP1066，仍然需要新的治疗剂，这些治疗剂在低治疗浓度下展现出强的抗增生作用，并具有有利的药代动力学和毒理学属性。

发明内容

在一些方面，本公开提供了可用于治疗或预防疾病或疾患的咖啡酸衍生物。在一些实施方案中，化合物进一步由下式定义：

在某些方面，本公开提供下式的化合物：

其中：

A₁和A₂各自独立地为-CH＝或-N＝，前提条件是A₁和A₂不都是-N＝；

m为0-6；

n为0、1或2；

X是O、S或NR₄；