[发明专利]多瘤病毒中和抗体

说明书

本发明涉及抗多瘤病毒抗体、抗体片段以及其用于预防和治疗BK或JC病毒感染和相关疾病的用途。

技术领域

本公开涉及抗多瘤病毒抗体、抗体片段以及其用于降低多瘤病毒感染的可能性或治疗所述多瘤病毒感染的用途。

背景技术

在人多瘤病毒中，BK病毒(BKV)和JC病毒(JCV)是最先鉴定出的两种病毒。这两种多瘤病毒从免疫抑制患者中分离出来并且于1971年在同一期号的《柳叶刀(Lancet)》(Gardner等人,《柳叶刀》1971 1:1253-1527和Padgett等人,《柳叶刀》19711:1257-1260)中公开。多瘤病毒是二十面体非包膜双链DNA病毒。它们的测量直径为40-45nm并且包含88％蛋白和12％DNA。

BKV基因组是长度为大约5000个碱基对的环状双链DNA并且含有三个主要分区：早期编码区、晚期编码区和非编码控制区。早期编码区对三种调节蛋白(大肿瘤抗原[TAg]、小肿瘤抗原[tAg]和截短肿瘤抗原[truncTAg])进行编码，所述三种调节蛋白是在新感染的细胞中最先表达的病毒蛋白并且负责促进病毒DNA复制并建立有利的细胞环境。后期编码区对构成病毒衣壳的三种结构蛋白(VP1、VP2和VP3)以及未知蛋白(agnoprotein)进行编码，所述未知蛋白在病毒复制期间的作用不够明确。非编码区含有基因组复制起点以及驱动病毒基因产物的表达的早期启动子和晚期启动子。

已经在许多不同的细胞类型中检测到BKV，所述细胞类型包含肾脏、膀胱和输尿管的上皮细胞(典型的持续性位点)、扁桃体组织和淋巴细胞(所提出的原发感染和播散位点)(Chatterjee等人,《医学病毒学杂志(J.Med.Virol.)》2000；60:353-362，Goudsmit等人,《医学病毒学杂志》1982；10:91-99，Heritage等人,《医学病毒学杂志》1981；8:143-150，Shinohara等人,《医学病毒学杂志》1993；41(4):301-305)。用于BKV的原代细胞表面受体是神经节苷脂GT1b、GD1b和GD3，所述神经节苷脂具有末端α2,8-连接的唾液酸并且相当普遍，从而允许各种细胞类型感染(Neu等人,《公共科学图书馆：病理学(PLos Patholog.)》2013；9(10):e1003714和e1003688，还参见O'Hara等人,《病毒研究(Virus Res.)》2014；189:208-285)。BKV的非包膜二十面体病毒粒子由三种不同的病毒蛋白构成：布置在72个五聚体中的主要病毒衣壳蛋白VP1的360个拷贝和由次要病毒衣壳蛋白VP2和VP3组成的72个拷贝，其中一个VP2分子或VP3分子与每个VP1五聚体相关。只有VP1在进入时暴露在病毒粒子表面上，并且每个五聚体具有神经节苷脂受体的五个低亲和力结合位点。将VP1五聚体与细胞表面上的神经节苷脂受体结合发起通过胞膜窖(caveolae)介导的内吞途径进行的内化，然后将病毒运输到内质网并且最终到达细胞核(Tsai和Qian,《病毒学杂志(J.Virol)》2010；84(19):9840-9852)。

感染BKV基本上是普遍的，其中全球感染人群的估计范围在80％与90％之间(Knowles W.A.,《实验医学与生物学进展(AdvExp Med Biol.)》2006；577:19-45)。原发感染最经常在儿童期(即，在10岁之前)发生并且引起轻度非特异性自限性疾病或完全没有症状。持续性感染建立在肾小管、输尿管和膀胱的上皮细胞中并且通过免疫系统得到有效控制。免疫活性成年人的尿液中的短暂性无症状病毒脱落偶尔发生，但是不会引起疾病或后遗症。然而，受损的免疫功能(尤其是在肾移植或造血干细胞移植之后的免疫抑制时)可能导致不受控的BKV复制并且最终导致BKV相关的肾病(BKVAN)或出血性膀胱炎(HC)(即膀胱的疼痛性疾病)。没有针对BKV的有效的抗病毒疗法，并且当前护理标准是降低免疫抑制，这会增加急性排斥的风险。即使用当前更加积极的方法来进行监测和预防，但是高达10％的肾移植接受者将患上BKVAN并且那些患者中的15-30％将因BKVAN而遭受移植物丢失。在检测到BK病毒血症时经历免疫抑制方案减少的那些患者中，高达30％将因此经历急性排斥反应。