[发明专利]使用新中间体制备恩杂鲁胺的方法

说明书

本文提供的使用新中间体来制备恩杂鲁胺的方法是一种用于制备新[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的方法及其在制备恩杂鲁胺中的用途，该方法由于具有更高的产率、杂质减少的更高HPLC纯度而具有成本效益。

技术领域

本发明涉及一种新[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯，更具体地，本发明涉及一种用于制备[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯的方法及该化合物在制备恩杂鲁胺中的用途。

背景技术

睾丸激素和其他男性性激素(统称为雄激素)可以促进前列腺癌细胞的生长。雄激素通过结合并激活在前列腺癌细胞中表达的雄激素受体而对前列腺癌细胞发挥作用。当癌症从前列腺和周围组织扩散到远处的器官和组织时，其称为转移性前列腺癌。转移性前列腺癌最初对激素敏感，因此对激素疗法有反应。然而，实际上，所有激素敏感性转移性前列腺癌都会发生变化，在激素疗法开始后的18至24个月内会转变为去势抵抗状态。这种状态下的前列腺癌称为去势抵抗性前列腺癌。

恩杂鲁胺在化学上称为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其是一种非甾体雄激素受体拮抗剂，用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌患者。它还在某些类型的乳腺癌的治疗中有效。它可以在结构上表示为式(I)。

恩杂鲁胺首先在专利US 7,709,517中公开，在该专利中公开了包括二芳基硫代乙内酰脲在内的各种二芳基乙内酰脲及其合成方法。专利US 7,709,517中公开的用于合成恩杂鲁胺的方法在以下方案1中描述。该专利还公开了恩杂鲁胺以无色晶体存在，并且其随后在一件PCT申请WO2015054804中被指定为形式1。

在所述方法中，异硫氰酸酯中间体的制备是需要有害试剂(诸如硫光气)的重要步骤，该步骤会产生大量有毒的光气气体。因此，在更大规模的生产中使用该中间体是困难的并且需要更多劳动和高度小心。此外，所述方法涉及微波照射以用于环化，并且产率还非常低，因此所述方法在商业规模上是不可行的，因为它需要专门的技术。此外，所引用的方法涉及使用丙酮氰醇，已知丙酮氰醇是有毒有害的，不建议用于商业制造。此外，所引用的方法涉及繁琐的色谱纯化，这影响了恩杂鲁胺的产率和纯度。这也使该方法不适用于大规模制造。

另一个PCT申请WO2016/015423公开了一种使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与异硫氰酸酯化合物源反应，然后脱保护得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的方法。

所引用的方法还涉及对4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲进行加热，产生4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。因此，所引用的方法避免了使用硫光气。然而，所述方法的实施例公开了在该方法中形成了下述二聚体杂质，其需要通过对4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈进行纯化来除去。

所引用的方法不能除去，因为所述杂质甚至在纯化后也不能被完全除去，并且在制备恩杂鲁胺中进一步积累。

一件专利申请CN 104610111要求保护通过使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和二硫化碳反应得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的DABCO盐来制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。通过与双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)(即三光气)反应，将该盐进一步分解并转化为4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方案如下所示。

尽管在所述方法的反应中避免了使用硫光气，但是它涉及使用三光气，这在处理过程中也需要额外的预防措施。因此，所述方法的反应需要用于大规模生产中处理三光气的特殊技术。