[发明专利]用于调节炎性肠病的细菌噬菌体

说明书

本文公开了细菌噬菌体组合物及其治疗用途。本公开内容还涉及能够裂解克雷伯氏菌属(Klebsiella)细菌菌株，例如与炎性肠病相关的菌株，并且从而能够调节疾病的细菌噬菌体。

背景

本申请要求2017年9月8日提交的美国临时申请第62/555,790号的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入。创建于2017年8月31日的所述ASCII副本被命名为14283_6000-00000_SL.txt，并且大小为32,895,979字节。

本公开内容涉及细菌噬菌体组合物及其治疗用途。在特定方面中，本公开内容涉及能够裂解克雷伯氏菌属(Klebsiella)细菌菌株的裂解性细菌噬菌体。在某些实施方案中，裂解性细菌噬菌体能够裂解与炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)相关的克雷伯氏菌属细菌菌株，从而调节疾病。

肠道微生物群失调(gut microbiota dysbiosis)与IBD的发病机制相关(Said等人)。增加的来自肠道微生物群的刺激可能导致炎症并改变患者的免疫响应。在人类中，口腔微生物群包括超过700种细菌物种或种系型(phylotype)(Said等人)。口腔摄入的细菌通常不定殖于健康的肠(Chen等人，2016；Bik等人，2010；美国临时申请第62/415,759号，TH1Cell Stimulatory Bacteria Colonizing in Human Oral Cavity；还参见实施例1)。然而，口腔来源的细菌可能在患有IBD的患者的肠道微生物群中增加(Gevers等人，2014)。在患有IBD的患者中观察到口腔微生物群失调，并且其可能导致疾病病因学(Said等人)。

IBD，诸如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)可能导致腹泻、营养素吸收不良、营养不良、贫血和体重减轻。严重的肠道炎症可能延伸越过肠粘膜，并引起溃疡、出血、中毒性巨结肠、狭窄(stricture)和瘘管。此外，慢性炎症与结肠癌相关。肠外并发症包括但不限于关节炎、皮疹、肝病和眼部疾患，诸如巩膜外层炎和葡萄膜炎。

根据美国克罗恩病结肠炎基金会(Crohn'sColitis Foundation of America)，对于IBD“不存在单一的理想疗法”。单独的饮食限制尚未显示出改善IBD。对于许多患者，手术干预是必要的。即使用目前可用的IBD治疗，许多患者在缓解期之间仍经历IBD复发(flare)。因此，对于有效、可靠且长期治疗和/或预防IBD存在极大的未被满足的需求。

本公开内容提供了细菌噬菌体组合物及其治疗用途。在具体实施方案中，本发明提供了能够裂解一种或更多种与IBD相关的克雷伯氏菌属的种、株或亚株，诸如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)(例如，肺炎克雷伯氏菌2H7菌株，本文的“KP2”)或Klebsiella aeromobilis(例如，Klebsiella aeromobilis/产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)11E12，本文的“KP3”)的裂解性细菌噬菌体。本公开内容提供了用于调节IBD的方法。本公开内容还提供了用于选择待用本文提供的方法治疗的患者的方法。

附图简述

图1A-图1C。从人类唾液微生物群中分离诱导TH1细胞且促炎性的肺炎克雷伯氏菌菌株。(图1A)来自接种有来自患有CD的患者的唾液样品的被唾液微生物群定殖的无菌(ex-GF)小鼠的结肠固有层(LP)的CD4⁺TCRβ⁺T细胞内的IFN-γ⁺的频率。每个点代表个体小鼠。(图1B)被8-混合物、Veillo+Fuso、Kp-2H7或7-混合物定殖的B6小鼠的结肠LP中TH1细胞的百分比。(图1C)Kp-2H7-或Ec-2B1-单定殖的WT或Il1^-/-小鼠的近端结肠的SEM图像。符号代表个体小鼠。误差棒指示平均值±SEM。数据代表了具有相似结果的至少两个独立实验。*P＜0.02；**P＜0.001。