[发明专利]用于调节肿瘤微环境的TLR-9激动剂

说明书

一种用于治疗肿瘤疾病、特别是结肠癌，及用于调节肿瘤微环境的TLR‑9激动剂。

技术领域

本发明涉及肿瘤疗法的领域，特别是涉及治疗实体肿瘤的领域，更特别是涉及在人类中治疗结肠癌。本发明进一步涉及TLR-9激动剂的领域及其于治疗所述肿瘤疾病的用途。在本发明的又另一方面中，其涉及调节肿瘤(特别是实体肿瘤)的肿瘤微环境，及由此支持肿瘤疗法的领域。

背景技术

肿瘤微环境(TME)为其中存在肿瘤的细胞环境，包括周围血管、免疫细胞、纤维母细胞、骨髓衍生的炎性细胞、淋巴细胞、信号传导分子及胞外基质。肿瘤与周围微环境密切相关且持续地相互作用。肿瘤可通过释放细胞外信号、促进肿瘤血管生成及诱导周边免疫耐受性而影响微环境，同时微环境中的免疫细胞可影响癌细胞的生长及演化。

历史上，患者中黑色素瘤特异性T细胞的发现导致过继性转移大量体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的策略，其已经证实免疫系统具有控制癌症能力。然而，利用TIL的过继性T细胞疗法(ACT)尚未具有利用病毒特异性CD8+ T细胞的ACT的成效。实体癌症的TME似乎基本上与白血病的TME不同，在白血病中利用嵌合抗原受体T细胞的临床ACT试验已展现效力。

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)为穿透肿瘤(即浸润至肿瘤中)的淋巴细胞。临床前小鼠研究指示接近癌细胞的T细胞累积受到限制，克服此限制显示增强的抗肿瘤效果。T细胞经由循环系统到达肿瘤位点。TME似乎优先自该系统招募其他免疫细胞，而非T细胞。一个此种机制为释放细胞类型特异性趋化因子。另一个为TME翻译后改变趋化因子的能力。因此，本领域技术人员已知TIL涉及杀死肿瘤细胞，且肿瘤中淋巴细胞的存在通常与更好的临床结果相关联。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)主要源自肿瘤周围组织或骨髓且可分成两种主要类型：M1及M2。特别地，M1巨噬细胞具有抗肿瘤性质。因此，M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞或M1巨噬细胞的优先浸润有利于抗肿瘤免疫反应。

因此，进一步需要鉴别调节TME以改良肿瘤疗法的手段及方法。特别地，需要刺激TIL(特别是T细胞，诸如CD3+ T细胞)及巨噬细胞的浸润至肿瘤中及由此支持肿瘤疗法的进一步改良的方法及措施。

发明内容

在一实施方式中，通过提供一种用于在有需要的对象中治疗肿瘤疾病、优选结肠癌的TLR-9激动剂来解决此目的，所述TLR-9激动剂包含

i.包含至少一个未甲基化CG二核苷酸的寡脱氧核糖核苷酸，其中C为脱氧胞苷及G为脱氧鸟苷，及

ii.至少三个、特别是四个连续脱氧鸟苷的至少一个片段，

且寡脱氧核糖核苷酸的脱氧核糖部分通过磷酸二酯键相连，其中用所述TLR-9激动剂的治疗刺激CD3+ T细胞浸润至肿瘤中。

在一优选实施方式中，浸润的CD3+ T细胞为CD4+或CD8+ T细胞，在一更优选实施方式中为CD8+ T细胞。在另一优选实施方式中，用所述TLR-9激动剂的治疗导致在肿瘤中的CD8+ T细胞群体内的细胞毒性效应T细胞(CD8+CD69+颗粒酶(Granzyme，Grz)B+)的频率增加。细胞毒性效应T细胞的群体(CD8+CD69+颗粒酶B+)也可称为具有溶细胞潜力的活化的CD8+ T细胞，即此细胞群体优先具有抗肿瘤发生潜力。

在另一优选实施方式中，用所述TLR-9激动剂的治疗导致CD8+ T细胞(优选细胞毒性效应T细胞(CD8+CD69+颗粒酶B+))与调节T细胞的比率增加。调节T细胞具有促肿瘤发生潜力。调节T细胞可抑制T细胞的抗肿瘤效应，例如，通过分泌抑制性细胞因子，除去IL-2或通过于其表面上表达的抑制性分子(例如CTLA-4)。