[发明专利]用于调节肿瘤微环境的TLR-9激动剂

权利要求书

1.一种用于在有此需要的对象中治疗肿瘤疾病、优选结肠癌的TLR-9激动剂，所述TLR-9激动剂包含

i.包含至少一个未甲基化CG二核苷酸的寡脱氧核糖核苷酸，其中C为脱氧胞苷及G为脱氧鸟苷，及

ii.至少三个、特别是四个连续脱氧鸟苷的至少一个片段，

且所述寡脱氧核糖核苷酸的脱氧核糖部分通过磷酸二酯键相连，其中用所述TLR-9激动剂的治疗刺激CD3+T细胞浸润至肿瘤中和/或刺激巨噬细胞，优选M1巨噬细胞浸润至肿瘤中和/或导致肿瘤内M1巨噬细胞与M2巨噬细胞的比率增加。

2.根据权利要求1的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中肿瘤被CD3+T细胞和/或被巨噬细胞，优选M1巨噬细胞的浸润与没有用TLR-9激动剂的治疗的浸润相比受到刺激和/或肿瘤内M1巨噬细胞与M2巨噬细胞的比率与没有用TLR-9激动剂的治疗的M1巨噬细胞与M2巨噬细胞的比率相比增加。

3.根据权利要求1或2的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述CD3+T细胞为CD4+或CD8+T细胞，优选CD8+T细胞。

4.根据权利要求3的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中用所述TLR-9激动剂的治疗导致在肿瘤中的CD8+T细胞群体内的细胞毒性效应T细胞(CD8+CD69+颗粒酶B+)的频率增加和/或导致CD8+T细胞，优选细胞毒性效应T细胞(CD8+CD69+颗粒酶B+)与调节T细胞的比率增加。

5.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述肿瘤在其周边和/或其中心被浸润，优选在其中心被浸润。

6.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述肿瘤为实体肿瘤，优选结肠癌，及待治疗的所述对象为人类。

7.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述TLR-9激动剂被肿瘤内施用或皮下施用。

8.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述至少一个CG二核苷酸为序列N¹N²CGN³N⁴的部分，其中N¹N²为AA、TT、GG、GT、GA或AT及N³N⁴为CT、TT、TG或GG及C为脱氧胞苷，G为脱氧鸟苷，A为脱氧腺苷，及T为脱氧胸苷。

9.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述寡脱氧核糖核苷酸包含至少一个呈L-构型的核苷酸，优选地，所述至少一个呈L-构型的核苷酸包含在所述寡脱氧核糖核苷酸的至少一端的末端五个核苷酸内，优选在所述寡脱氧核糖核苷酸的3’端的末端五个核苷酸内。

10.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述寡脱氧核糖核苷酸包含至少三个CG二核苷酸。

11.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述寡脱氧核糖核苷酸为单链的和/或部分或完全双链的。

12.根据先前权利要求中任一者的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所述寡脱氧核糖核苷酸包含两个单链的环且形成哑铃形状。

13.根据权利要求12的用于所述用途的TLR-9激动剂，其中所有核苷酸呈D-构型。

14.根据权利要求12或13的用于所述用途的TLR-9激动剂，其具有SEQ ID NO：3的序列。