[发明专利]2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺的固体形式

说明书

本申请提供2‑(5‑(4‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基)吡啶‑2‑基)‑N‑苄基乙酰胺的固体形式，及其制备和使用方法。

相关申请

本申请要求2017年9月7提交的美国临时申请号62/555,390的优先权和权益，其整个内容在此引入作为参考。

背景技术

信号转导是指细胞将一种信号或刺激转化为另一种信号或刺激的任何过程。蛋白激酶参与了信号转导。酪氨酸激酶是一种能将ATP中的磷酸基团转移到蛋白质中的酪氨酸残基上的酶，通过一个称为磷酸化的过程，其是信号转导中用于调节酶活性的重要机制。由于激酶参与了多种正常细胞信号转导途径的调控，因此，激酶被认为在许多疾病和障碍中都有作用。在已知的致癌基因产物中，约50％是蛋白酪氨酸激酶(PTK)，且其激酶活性已被证明会导致细胞转化。因此，调节激酶信号级联可能是治疗或预防疾病和障碍的重要途径。

各种已知的蛋白激酶的抑制剂具有多种治疗应用。蛋白激酶抑制剂的一个有前景的治疗用途是作为抗癌药。2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够调节激酶级联。该游离碱化合物在美国专利号7,300,931中公开。

一种化合物的多晶型现象会影响化合物的许多特性，如溶解度、吸湿性、化学反应性和稳定性。在药物性能中遇到的许多不一致的情况都可以归因于多态性。尽管多晶型现象很重要，但预测化合物可能存在的多晶型物及其形成的条件的方法并不可靠，而且产生多晶型物的过程往往不能始终且可靠地产生它们。

因此，迫切需要发现具有理想的物理化学性质的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺的固体形式。本申请解决了这一需要。

发明内容

本申请提供以下结构的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺(化合物A)的固体形式:

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的晶型。在一个实施方案中，本申请提供化合物A的多晶型物。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式A多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约4.3、17.0和21.1°2θ的峰的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图。在一个实施方案中，形式A的特征为基本上类似于图1、5、7、9、11、13或18所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式A作为双折射颗粒呈现，如PLM证实且示于图23。

在一个实施方案中，所述形式A多晶型物的特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃，或约135℃至约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式A多晶型物的特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃和约135℃至约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式A多晶型物的特征为基本上类似于图12或14所示的TGA或DSC热谱图。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式B多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约6.4、19.3和19.9°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，所述形式B多晶型物的特征为基本上类似于图1、6、8、10、15或20所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式B作为双折射颗粒呈现，如PLM证实且示于图24。

在一个实施方案中，所述形式B多晶型物的特征为通过DSC测量的在约133℃至约138℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式B多晶型物的特征为基本上类似于图16所示的TGA或DSC热谱图。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式C多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约7.9、17.2和17.6和20.3°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，所述形式C多晶型物的特征为基本上类似于图1或2所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式C作为双折射颗粒呈现，如PLM证实且示于图25。