[发明专利]用于研究药物和药物制剂的人工玻璃体液

说明书

本发明涉及包含磷酸盐缓冲液的人工玻璃体液组合物，其中所述磷酸盐缓冲液的pH值在7.0至7.7，特别是7.1至7.6，更特别是7.2至7.5的范围内。本发明还涉及一种制备人工玻璃体液组合物的方法、一种分析物质性能的方法，一种分析与物质接触后人工玻璃体液组合物变化的方法，以及一种试剂盒。

发明领域

本发明涉及人工玻璃体液组合物、制备人工玻璃体液的方法、用于分析物质性能的方法以及试剂盒。

背景技术

为了治疗黄斑变性或视网膜疾病例如糖尿病性视网膜病，已证明玻璃体内注射药物是成功的。在玻璃体内注射中，将药物制剂直接注射到玻璃体液(VH)，即，填充例如人眼球的晶状体和视网膜之间的空间的透明凝胶。到达视网膜的未改变的药物的施用剂量比例很高，因此玻璃体内注射通常具有高生物利用度。

然而，在模拟真实的体内条件时，用于研究药物制剂在VH中的例如稳定性的体外试验已证明几乎没有用。VH不在其自然环境中时会迅速降解，并且由于VH中降解产物的积聚，VH的pH值可能会迅速增加。因此，试验可能无法代表活着的个体眼中的实际情况，尤其是在较长的时期内，例如几天。在更高级的试验系统中，可以通过应用缓冲系统来稳定VH的生理pH值。其中，允许降解产物通过半透膜离开VH进入缓冲溶液。

在玻璃体内(IVT)注射药物制剂或载药的长效递送(DDS)系统(E.P.Holowka,S.K.Bhatia,Controlled release systems,Drug Delivery:Materials Design andClinical Perspective,第2章,Springer Science Business Media,New York,2014,ISBN:978-1-4939-1997-0,7-62.)后，治疗剂会保留在VH中，并在生理pH和温度下暴露显著更长的时间。因此，最重要的是研究这些物质在生理条件下在VH中的稳定性。天然人类VH的物理和化学差异性是由疾病状况和年龄引起的，这可能直接影响稳定性的预测。当使用动物来源的VH(例如兔子、猪、猴子或其它)时，存在明显的种内和种间的生物学差异，例如有关粘度和/或密度的差异性。

众所周知，天然VH由各种大大小小的无机和有机分子组成，可以将其大体分类为缓冲系统、小分子量组分(例如盐和离子)和形成基质的聚合物(例如胶原和透明质酸)。详细来说，天然VH主要由水组成(98-99％)。其余成分(1-2％)主要是胶原、透明质酸、蛋白质和小分子量组分，例如抗坏血酸、谷胱甘肽、葡萄糖、乳酸盐、黄嘌呤、次黄嘌呤、肌酐和尿素，如Kleinberg等人(Vitreous substitutes:a comprehensive review,SurvOphthalmol.2011Jul-Aug；56(4):300-23)和Amith Mulla(Role of vitreous humorbiochemistry in forensic pathology,University of Saskatchewan,Thesis,2005)中所述。

需要通过开发人工玻璃体液(aVH)来解决上述挑战，该人工玻璃体液能够提供对物理和化学参数的更好控制，并提高研究的稳固性。这通过独立权利要求的特征来实现。

发明简述

我们评估了aVH的新组合物，其包含缓冲系统、小分子量(SMW)组分和大分子量(LMW)组分(例如形成基质的聚合物)，然后其可以用作预测药物或药物制剂稳定性以及在IVT递送后从DDS系统中的药物释放性能的体外模型。新aVH被证明是用于稳定性和释放预测的最简单但非常有效的实时体外实验介质。因此，本文所述的新型aVH组合物可以用作研究工具，也可以用作质量控制工具。