[发明专利]包含阿片样物质受体激动剂作为活性成分的药物制剂、其制备方法和治疗用途

说明书

本发明涉及用于舌下和含服施用的呈水溶液形式的药物制剂，其用于治疗新生儿戒断综合征，所述制剂包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分、粘度增强剂和提供5.0‑7.0的pH的量的缓冲剂。

发明领域

本发明涉及包含阿片样物质受体激动剂作为活性成分的药物制剂、其制备方法和治疗用途。

本发明更具体地涉及用于含服/舌下施用的丁丙诺啡制剂，其提供用于治疗新生儿戒断综合症(neonatal abstinence syndrome)的治疗有效剂量。

发明背景

新生儿戒断综合征(NAS)是在产后阶段与母体转移的阿片样物质(opioids)突然戒断有关的征象和症状的复合体(complex)。

主要表现包括肌张力增加、自主不稳定性、应激性(irritability)、吮吸反射不良和体重增加受损。

在流行病学研究中，母体阿片样物质滥用是常见的，并且毒理学证据表明在约1％的新生儿中的应用(Vega WA等人N Engl J Med 1993,16:329(12),850-854)。

此外，根据美国儿科学会毒品委员会(Committee on Drugs of the AmericanAcademy of Pediatrics)，在阿片样物质依赖性母亲所生产的婴儿中，NAS发生率为55％至94％。

NAS的最佳治疗尚未建立。

使用的具体阿片样物质包括硫酸吗啡、新生儿鸦片溶液形式的吗啡、除臭鸦片酊和美沙酮。

据报道基于吗啡的组合物的施用具有8至79天的治疗长度，一致的持续时间为约30天。

由于母体依恋的干扰、医院感染的可能性和资源使用，所述住院治疗长度是次优的。

因此，需要改进的治疗剂，其可以安全地减少住院治疗长度。

丁丙诺啡是一种部分μ-阿片样物质受体激动剂，其已被发现越来越多地用于以高剂量治疗阿片样物质成瘾，以较低剂量控制非阿片样物质耐受个体的中度急性疼痛，以及以甚至更小剂量控制中度慢性疼痛。

该药物在成年人中具有较大的首过代谢，然后通过舌下和含服途径施用。

丁丙诺啡具有许多使其成为治疗NAS的诱人药物的特性。例如，与可以促成戒断症状相比，它的长半衰期和作用持续时间可以阻止受体占据的快速变化。

但是，在新生儿或小儿人群中使用丁丙诺啡的经验很少，并且关于在新生儿中使用舌下制剂的信息有限。

此外，新生儿的治疗有效剂量将取决于他们的体重和母体滥用的严重程度；因此，用于舌下和含服施用的固定剂量薄膜制剂，诸如商购可得的或在EP 2461795中公开的那些，可能是不合适的，因为不可能迅速调整所需的药物量。

Kraft W等人报道了用于治疗阿片剂戒断的在新生儿中的标签公开临床试验的结果(Pediatrics 2008,122(3),e601-607；Addiction 2010,106,574-580；N Engl.J Med2017,376:2341-2348)。

作者得出的结论是，与使用口服吗啡的护理标准疗法相比，舌下丁丙诺啡是安全的，具有显著的疗效优势。

但是，通过将盐酸丁丙诺啡注射液在30％的乙醇和蔗糖单糖浆中混合来使用即时溶液制剂。终浓度为0.075mg/ml的丁丙诺啡游离碱。

由于乙醇的存在，所述制剂可能不适合在人类新生儿中重复施用。

此外，如果缺乏适当的粘度，那么溶液形式的舌下/含服剂型可能递送不同量的药物，因为它们在应用部位具有差的保留。