[发明专利]监测膀胱癌免疫疗法的方法

说明书

本发明提供了在被诊断患有膀胱癌的受试者中测量膀胱癌治疗过程的进展和有效性的方法，该方法通过将生理上可接受的染料应用到该肿瘤并测量该膀胱癌治疗过程的进展程度和有效性。

技术领域

本发明总体上涉及通过免疫疗法治疗膀胱癌的方法，并且涉及在需要此类治疗的受试者中监测该治疗的进展的方法

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

膀胱癌是起源于膀胱细胞的癌症类型。超过90％的膀胱癌由产生于尿路上皮的移行细胞癌引起。该尿路上皮是膀胱内层壁膜的上皮层。发现于膀胱中的其他种类的癌症包括鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。膀胱癌的诊断和治疗在很大程度上取决于癌症被发现时的阶段。如US 9523689所概述，膀胱癌可以通过肿瘤-淋巴结-转移(Tumor-Node-Metastases(TNM))分类(美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer))进行分期。在该TNM系统中，膀胱癌肿瘤是根据特定的属性分类的。例如，不在肌肉中的浸润性肿瘤(如局限于上皮粘膜的乳头状肿瘤)被定义为Ta肿瘤。在另一个实例中，浸润上皮下组织(即固有层)的肿瘤被定义为T1肿瘤。具有截然不同的形态和动态表型的肿瘤被认为是原位癌(Tis)。基于由组织病理学检验揭示的浸润性外观的程度，将浸润性肿瘤(T2-4a和T2-4b)进一步分类。因此，T2肿瘤已经渗透到肌肉层。T3肿瘤已经渗透到膀胱周围的脂肪组织中，并且T4肿瘤已经生长到骨盆或腹壁。

膀胱镜是检测和诊断早期膀胱癌的最有效工具之一。根据Samplaski和Jones,2009(BJU Int.[英国国际泌尿学杂志]103(2):154-8)，膀胱镜是经过至少两个世纪发展的产物。现代膀胱镜是一种内窥镜，具有硬管或软管，带灯和照相机，允许目视检查尿道和膀胱壁膜，并且任选地通过尿道进行手术干预或组织取样。尽管现在已经有了其他诊断和监测癌症的成像和检测技术，膀胱镜仍具有许多优点。例如，膀胱镜提供了膀胱壁膜的直接可视化，并允许经尿道活检取样或手术去除可见于或邻近尿路上皮的浅表肿瘤。

许多方法已经被用来协助可视化存在于膀胱中或在膀胱壁膜上的肿瘤组织。例如，如Gil等人,1984,(“Gil,”Cancer[癌症],53:2124-2127)所述的，这些方法之一是用亚甲蓝对膀胱癌的表面进行选择性染色。

US 5301688描述了染料的膀胱内电动施用，以提供癌性和正常尿路上皮的鉴别染色。该‘688专利运用了电梯度使染料(如亚甲蓝)主动转运到肿瘤细胞中。

US 6083487描述了膀胱肿瘤的膀胱内染色：以亚甲蓝或甲苯胺蓝为光敏剂，随后以某波长(例如630nm或660nm)对膀胱壁进行激光照射，该波长适合于在与亚甲蓝或甲苯胺蓝染料结合的肿瘤组织中诱导荧光。

还有一种基于卟啉的商用系统，其被设计用于加强膀胱癌(特别是原位癌(CIS))的检测。例如，参见US7850008.(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐(hexaminolevulinateHCl)；欧洲的)是由益普生公司(Ipsen)授权的来自Photocure ASA公司的光学成像剂。5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐在美国被食品药品管理局(FDA)批准用于蓝光膀胱镜检查Tat1水平的非肌层浸润性乳头状膀胱癌(NMIBC)。将5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐染色与KARLSTORZ D-光C光动力学诊断(D-Light C Photodynamic Diagnostic(PDD))系统一起使用，以用BLC^TM(蓝光膀胱镜检查设置)(模式2)执行膀胱镜检查，以增强膀胱肿瘤的检测。该机制被描述为卟啉在快速分裂的肿瘤细胞中的选择性聚集。Photocure公司正在努力寻求食品药品管理局(FDA)批准将用于对膀胱癌患者进行治疗后监测。然而，卟啉(包括衍生自5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐中的那些)有许多缺点(这些缺点包括已知的过敏反应和致敏发生率)，而且不适合所有受试者。