[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及8‑氯‑5‑甲基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氧基)环己基]‑4，6‑二氢‑[1，2，4]三唑并[4，3‑a][1，4]苯并二氮杂的药物组合物、用于制备其的方法以及其在治疗疾病中的用途。

发明领域

本发明涉及包含8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂的药物组合物、用于制备其的方法以及其在治疗疾病中的用途。

背景技术

已报道多种化学化合物用于治疗或预防其中V1a抑制起作用或涉及V1a抑制的疾病或病况。

8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂(CAS 1228088-30-9)已在WO 2010/060836¹中描述，并且其复杂多晶型形态以及其合成途径在WO 2015/082370²中描述。

8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂草可用于治疗自闭症，特别是治疗自闭症谱系障碍(ASD)患者的核心社交和沟通缺陷，而目前可用的治疗仅解决相关的行为问题或合并症。

8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂的先前已知的制剂是含有乳糖一水合物和具有过氧化物作为杂质的粘合剂的胶囊制剂。此外，使用流化床制粒法制备胶囊制剂。

不含乳糖的制剂是令人感兴趣的，以应对患者中潜在的乳糖不耐受。不含过氧化物的制剂(诸如不含聚维酮的制剂)是令人感兴趣的，用于稳定8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂并且避免其氧化成8-氯-5-甲基-5-氧基(oxido)-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5-鎓。

施用和管理药物是护理人员的日常工作，即成年人对于儿童患者的日常工作。更加有效的药物施用模式有益于患者和护理人员，因此将改善依从性并且减轻护理人员的压力，这通过更高满意度和对日常生活更少的干扰得以证明。以胶囊服用的8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂对于儿童患者难以将其整体吞服。在施用至患者之前从胶囊中取出粉末状的8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂以将药物与食物或饮料混合，这确实使护理人员可能暴露于在皮肤、鼻或嘴上接触药物或吸入粉末药物。

潮湿条件下的流化床制粒技术可能导致8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂的多晶型形式中的不希望的变化。流化床制粒技术是敏感(湿度、温度、空气)且复杂的过程，受到例如批次和过滤器筛网的限制。

因此，需要广泛适用且稳定的8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂草药物制剂，其适用于儿科和青少年患者。制剂还应当能够以容易和可重复的方式生产。

定义

术语“崩解剂”是指被添加以通过例如膨胀、芯吸、产生泡腾或熔融来辅助口服剂型解聚的物质。这可以是在潮湿时溶解并且膨胀从而导致片剂在体内破裂并且释放活性成分用以吸收的赋形剂。实例包括交联聚合物如交聚维酮(如Polyplasdone^TM XL10)、交联羧甲基纤维素钠(如)等，以及改性淀粉如羧基乙酸淀粉钠(如)。具体实例是交联羧甲基纤维素钠。