[发明专利]用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法

说明书

本文提供一种用于通过向患有ALS的人类对象施用在治疗上有效的量的普利多匹定来治疗所述对象的方法，其中所述普利多匹定是作为单一疗法或与利鲁唑、依达拉奉或右美沙芬/奎尼丁一起作为组合或添加疗法。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有于2017年8月14日提交的美国临时申请第62/545,315号的权益，其全部内容在此通过引用的方式并入本文。

背景技术

肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种毁灭性的退化性疾病，其特征在于运动皮质、脑干和脊髓中运动神经元的逐渐丧失(Peters 2015)。这种迅速致命的疾病从病灶开始并扩散，导致四肢、呼吸和延髓肌弱化。临死前，四肢和呼吸功能几乎完全丧失，咀嚼、吞咽和说话的能力也丧失。

ALS是一种罕见病，在欧洲平均发病率为2.8/100000，且在北美平均发病率为1.8/100000，并且在欧洲平均患病率为5.40/100000，且在北美平均患病率为3.40/100000(Bozzoni 2016)。

约10％的ALS病例被归类为家族性(FALS)，而其余90％似乎是偶发性的(SALS)且在社区中随机发生(Riva 2016)。超过60％的患者在出现后3年内死亡，通常死于呼吸衰竭，并且约10％的患者存活超过10年(Zou 2016)。尽管利鲁唑(riluzole)减慢该疾病的进展速率并将存活延长2或3个月，本领域目前无针对ALS的已知疾病修饰疗法。

ALS的临床表现包括肌无力和不足生长、肌束震颤和肌肉抽筋，痉挛性压力过高(spastic hypertonus)和反射亢进是主要的临床表现。一些患者还表现出构音障碍、吞咽困难和呼吸衰弱。非运动症状包括行为障碍、执行功能障碍和额颞痴呆。

ALS的神经病理学特征包括肌肉萎缩、前角细胞丧失和脊髓外侧柱硬化(Martel2016)。胶质增生(被定义为星形胶质细胞和小胶质细胞的激活)也是ALS的标志。

普利多匹定

普利多匹定(Pridopidine)(以前称为ACR16，)是为治疗具有亨廷顿氏病的患者而开发的独特化合物。普利多匹定的化学名称为4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基哌啶，并且其化学注册号为CAS 346688-38-8(CSID：7971505，2016)。普利多匹定盐酸盐的化学注册号为882737-42-0(CSID：25948790 2016)。在美国专利第7,923,459号和PCT申请公开第WO 2017/015609号中公开普利多匹定及其药学上可接受的盐的合成过程。美国专利第RE46,117号公开了用于治疗多种疾病和病症的普利多匹定。

已表明普利多匹定可通过压制极度活跃或增强活动减退来调节肌动活动。普利多匹定还表现出神经保护特性，这被认为归因于其对sigma-1受体(S1R，结合)的高亲和性(Sahlholm 2013)，而普利多匹定的肌动活动被认为主要是由其对多巴胺D2受体(D2R)(结合)的低亲和性、拮抗活性介导(Ponten 2010，Sahlholm 2015)。普利多匹定表现出与微摩尔范围内的额外的受体的低-中等亲和性结合。

S1R是一种内质网(ER)伴侣蛋白，其涉及大脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能。最近，对鼠纹状体的转录组学分析表明，普利多匹定治疗会激活BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路的表达。已表明普利多匹定会以S1R依赖性方式增强神经母细胞瘤细胞系中神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva 2016)，并通过激活S1R挽救脊柱损伤和异常钙信号传导(Ryskamp 2017)。