[发明专利]用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法

说明书

提供了用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月30日提交的美国临时专利申请第62/677,940号、于2018年5月7日提交的美国临时专利申请第62/667,893号、于2018年4月24日提交的美国临时专利申请第62/662,014号、于2018年3月30日提交的美国临时专利申请第62/650,395号、于2018年2月16日提交的美国临时专利申请第62/710,357号、于2017年8月18日提交的美国临时专利申请第62/547,547号以及于2017年7月24日提交的美国临时专利申请第62/536,318号的权益和优先权，这些美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入。

技术领域

本申请涉及用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法。

背景技术

三羧酸(TCA)循环(也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环)的异常代谢与多种疾病相关，这些疾病包含遗传性代谢病症、神经退行性疾病和癌症。TCA循环的遗传性病症导致幼儿的智力残疾、各种神经问题以及死亡，而与TCA循环的功能障碍联接的神经退行性疾病和癌症导致成人的认知和身体残疾以及死亡。

尽管对TCA循环和其与其它中间代谢途径的关系已有数十年的了解，但是缺乏用于治疗与异常TCA循环代谢相关的病状的有效疗法。开发通过递送TCA循环代谢物来恢复TCA循环代谢的组合物而做出的努力并不令人满意。因为大量的材料需要口服并且有强烈的味道或气味，所以口服施用提供未掺杂的TCA循环中间体的化合物具有挑战性。现有的组合物不足以补救TCA循环的功能障碍，并且人继续患有并且死于与异常TCA循环代谢有关的各种病状。

发明内容

本发明通过将TCA中间体并入到可以代谢成在体内释放中间体的较高溶解度分子中来克服施用大量TCA中间体的挑战。本发明认识到，将氨基酸与TCA循环中间体缀合显著地增加那些化合物的溶解度。在溶解度改善的情况下，可以以治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状所需的高剂量口服施用这些化合物。

以这种方式，本发明提供了含有与一个或多个氨基酸缀合的一种或多种TCA循环中间体的组合物。缀合物在水中高度可溶并且可以在体内裂解以释放有效递送到靶组织的TCA循环中间体。优选地，该TCA循环中间体是琥珀酸，并且该氨基酸是丝氨酸或酪氨酸。这些缀合物可以包含由多元醇(如C₂-C₂₀多元醇，如例如甘油三琥珀酸三丝氨酸中的多元醇)连接的多个TCA中间体-氨基酸部分。本发明还提供了通过提供本发明的组合物来治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法。

因为这些组合物在水溶性化合物中提供TCA循环中间体，所以其可用作治疗与异常TCA循环代谢相关的病状的治疗剂。由于这些化合物具有高溶解度，所以其易于吸收、在全身循环并且可以裂解以使TCA循环中间体可用于靶组织。另外，因为共价连接消除了由游离TCA循环中间体产生的味道或气味，所以化合物适合于口服施用。因此，与使用游离TCA循环中间体的调配物相比，本发明的组合物还使患者更好地依从治疗方案。

一方面，本发明提供了包含一种或多种TCA循环中间体或其前药以及一个或多个氨基酸的化合物。这些化合物可以包含彼此化学连接的两种或更多种TCA循环中间体或其前药。这些化合物可以包含两个或更多个氨基酸。

本领域已知许多TCA循环中间体或其前药(如PCT/US 2017/019000中描述的那些)，其内容以全文引用的方式并入本文中。任何此类化合物可以与一个或多个氨基酸缀合以改善那些化合物的溶解度，并且因此改善其口服利用度。在某些实施例中，该TCA循环中间体或其前药可以是柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸或β-羟基戊酸。优选地，该TCA循环中间体是琥珀酸。