[发明专利]突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂、组合物及其方法

说明书

本发明提供了用于治疗癌症或相关疾病或病症的新型化合物、药物组合物及其制备方法和应用。

优先权和相关专利申请

本申请要求于2017年7月24日提交的美国临时申请案62/536,371的优先权，并通过引用将其全部内容并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及某些疾病和病症的治疗方法。具体地，本发明提供了用于治疗癌症的新型化合物、其药物组合物，及其制备和使用方法。

发明背景

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是一种催化异柠檬酸氧化脱羧的酶，生成α-酮戊二酸盐(α-ketoglutarate)和CO₂。IDH在人类中以三种异构体存在:IDH3催化柠檬酸循环的第三步，将线粒体中的NAD+转化为NADH。异构体IDH1和IDH2在柠檬酸循环外催化相同的反应，并使用NADP+作为辅因子，而不是NAD+。IDHs定位于胞质溶胶、线粒体以及过氧化物酶体中。

正常的野生型IDH酶有助于分解营养物质并为细胞产生能量。当突变时，IDH创造一种改变细胞遗传程序的分子，细胞保持原始状态并快速增殖，而非成熟。非突变型IDH 1/2催化异柠檬酸氧化脱羧生成为-酮戊二酸(-KG)，从而将NAD+(NADP+)还原为NADP(NADP)，例如正向反应中。

IDH1和IDH2在多种血液和恶性实心肿瘤中发生突变。某些癌细胞中存在的IDH 1/2突变可使该酶具有催化-酮戊二酸NAPH依赖性还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力，而不是野生型IDH 1/2形成的。人类IDH2基因编码一种具有452个氨基酸的蛋白质。(基因库条目NM_002168.2和NP_002159.2；mgC项目小组2004,基因组研究.14:2121-2127)。人类IDH1基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质(基因库条目NM_005896.2和NP_005887.2；Nekrutenko等人，1998Mol.Biol.Evol.15:1674-1684；Geisbrecht等人，1999，杂志《生物化学》.274:30527-30533；Wiemann等人,2001基因组研究.11:422-435；mgC项目小组2004基因组研究.14:2121-2127；Sjoeblom等人.2006科学314:268-274.)2HG的产生能助长癌症的形成和发展。(Dang等人.2009《自然》462:739-44.)

人们迫切需要改进癌症治疗方法，例如有效抑制突变IDH 1/2及其α羟基新活性。

发明内容

本发明提供了新型、口服、选择性、有效的突变型IDH 1和/或IDH 2蛋白抑制剂。本文公开的化合物与突变IDH 1和/或IDH 2蛋白可逆地结合或形成不可逆共价键，并有效抑制它们各自的α羟基活性。

一方面，本发明总体上涉及一种具有结构式(I)的化合物：

其中，

R₁和R₂各自独立地选自氢基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯基、氟基、羟基、氨基、酰胺基和脲基；

Z是5-7元脂肪环或芳香环，可选地，具有被N或O取代的1-2个环碳原子，并且所述5-7元脂肪环或芳香环可选地被C1-C3烷基、C1、F、CF₃、CH(OH)CH₃、OCH₃、NH(Me)₂,、NHCOCH₃(乙酰胺)、NHCOCH＝CH₂(丙烯酰胺)、NHCOCH₂CH₃(丙酰胺)、NHCH₂CH₂N(Me)₂基团取代；和