[发明专利]诊断和治疗肺癌的方法

说明书

本发明公开一种诊断需要的受试者的肺癌的方法，所述方法包含：(a)提供包含多个外周血单核细胞(PBMCs)的所述受试者的一生物样品；(b)将所述多个外周血单核细胞与选自由表3和表4组成的群组中所列的多个刺激剂中的一刺激剂进行体外接触；以及(c)根据步骤(b)测量已经接触的所述多个外周血单核细胞的一代谢活性，其中与一对照样品相比，所述多个外周血单核细胞的所述代谢活性的一统计学显着变化用以表示肺癌。

技术领域及背景技术

本发明在其一些实施例中涉及诊断和治疗肺癌的方法。

肺癌是第三常见的癌症，但其死亡率高于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和。此外，由于一半以上的患者被诊断为局部晚期或转移性疾病，尽管在治疗上取得进展，肺癌的长期生存率目前仍然很低。因此，正在作出重大努力，使肺癌的筛查和早期诊断成为可能，以便进行早期治疗和提高生存率(Smith，R.A.等人，2011年美国癌症筛查，CA癌症临床杂志61，8-30(2011)；Moyer,V.A.肺癌筛查：美国预防服务工作组建议声明Ann.Intern.Med.期刊160，330-338(2014年)。美国预防服务工作组(USPSTF)目前推荐的肺癌筛查和早期诊断的方法是高危人群的胸部低剂量计算机断层扫描(LDCT)。这项建议是基于国家肺筛查试验(NLST)，所述国家肺筛查试验(NLST)表明，用LDCT扫描可使高危人群的死亡率降低20％。然而，LDCT检查有许多局限性，包含辐射暴露、高假阳性率和过度诊断。此外，USPSTF的建议目标人群仅占美国9400万以前和现在吸烟者的11％左右。这些建议也没有考虑到其他高危人群，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，其中每年约有2.2％会患肺癌。事实上，迫切需要其他高准确度的非侵入性方法或生物标记物，这可能促进肺癌的早期发现，从而导致更有效的治疗干预和更高的治愈可能性。

液体活检是一种利用体液(主要是血液样本)进行无创检测癌症的新方法。一些研究包含定量分析，以探讨循环无细胞肿瘤DNA或非编码RNA在肺癌诊断中的作用。一些方法利用机器学习以辅助诊断过程，对从液体活检中获得的协变量训练一分类器。这种方法仍面临许多挑战，包含血液中分泌性肿瘤成分的频率低、半衰期短、细胞/DNA片段化、肿瘤细胞突变的高变异性以及无法确定肿瘤起源。重要的是，目前的方法大多是在晚期阶段检测到恶性肿瘤，在这个阶段，治疗效果较差。

沃伯格效应(Warburg effect)是观察到大多数癌细胞主要通过细胞溶胶中的高糖酵解率然后乳酸生成来产生能量，而不是像大多数正常细胞那样通过相对较低的糖酵解速率然后在线粒体中氧化丙酮酸来产生能量(Kim JW，Dang CV(2006)“癌症的分子甜食和沃伯格效应”，Cancer Res.期刊66(18)：8927-30)。在1920年代，奥托·沃伯格(OttoWarburg)发现，与正常分化细胞相比，癌细胞主要依靠有氧糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化来产生ATP作为细胞过程所需能量的燃料。这种历史现象被称为“沃伯格效应”。奥托·沃伯格假设新陈代谢的这种变化是癌症的根本原因(Warburg O(1956)“关于癌细胞的起源”，Science期刊123(3191)：309-14)，这一说法现在被称为沃伯格假说。大约50年后，在体外活化的淋巴细胞中也观察到了沃伯格效应，如Maclver等人，2008年，Leukocyte Biology杂志，84：1-9；DeBerardinis Cell Metabolism期刊7：11-20。在免疫系统中也发现了沃伯格效应，在免疫系统中，活化的T细胞迅速引起糖酵解，例如通过过度表达葡萄糖转运蛋白(GLUT)。

沃伯格效应具有重要的医学应用价值，因为恶性肿瘤的高需氧糖酵解在临床上被用于通过正电子发射断层显像(PET)对2-¹⁸F-2-脱氧葡萄糖(FDG)(一种放射性修饰的己糖激酶底物)的摄取进行成像，从而诊断和监测癌症的治疗反应。另见PCT专利申请案公开第WO2007/102146号。然而，由于需要高科技设备或原位组织活检，这些方法既繁琐且昂贵。