[发明专利]含有死亡受体抑制剂作为活性成分的预防或治疗由趋化因子CX3CL1的过表达引起的疾病的组合物

说明书

本发明涉及一种用于预防或治疗由趋化因子CX₃CL1(分形趋化因子)的过表达引起的疾病的组合物，其包含死亡受体5(DR5)抑制剂作为活性成分；涉及一种用于预防或治疗由趋化因子CX₃CL1的过表达引起的疾病的方法，其包括对需要预防或治疗由趋化因子CX₃CL1的过表达引起的疾病的患者施用治疗有效量的DR5表达或活性抑制剂；并且涉及DR5表达或活性抑制剂用于预防或治疗由趋化因子CX₃CL1的过表达引起的疾病的应用。

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗由趋化因子CX₃CL1(分形趋化因子)的过表达引起的疾病的组合物，其包含死亡受体5(DR5)抑制剂作为活性成分，并且其通过使用控制DR5表达或活性的试剂(例如使用抑制剂)来抑制FasL与细胞表面上的DR5结合，从而能够降低趋化因子CX₃CL1的表达，由此其能够有效地预防和治疗由趋化因子CX₃CL1的过表达引起的疾病。

背景技术

近来，作为癌症治疗剂开发的目标物质，仅选择性地诱导癌细胞的凋亡而不影响正常细胞的通过TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL或Apo2L)的凋亡途径及其受体之一DR5(死亡受体5)系统被认为具有重要性(Ashkenazi等，Nat Rev Cancer 2:420,2002)。目前，作为靶向DR5的癌细胞治疗剂，已经开发了重组TRAIL和凋亡受体特异性抗体。

但是，TRAIL具有对DR5的特异性低的问题，因为其与递送凋亡信号的DR4(死亡受体4，TRAIL受体1)和DR5(死亡受体5，TRAIL受体2)以及不能递送凋亡信号的DcR1(诱饵受体1，TRAIL受体3)和DcR2(诱饵受体1，TRAIL受体4)结合。另外，重组TRAIL较不稳定并且具有在诸如星形胶质细胞、肝细胞、角质形成细胞等正常细胞中引起凋亡的副作用(Jo等，Nature Medicine 6,564-567,2000)。

因此，近年来，已经积极研究了诱导癌细胞选择性凋亡的抗DR5至抗DR4抗体的开发。

然而，直到现在，研究仍集中在通过DR5系统使用细胞凋亡途径的癌细胞治疗剂的开发上，并且对于诱导DR5炎症的机理和使用其的炎症治疗剂的开发的具体研究，还没有特定研究。

Fas配体(FasL、CD95L、CD178、Apo-1)是II型膜蛋白之一，属于具有TNF、CD40L、4-1BBL等的肿瘤坏死因子(TNF)系统，并且主要在免疫豁免位点(例如活化的T细胞、NK细胞、肿瘤细胞和眼球等)中表达。Fas配体(下文中称为FasL)具有同源三聚体结构，并且已知与作为其受体的Fas受体(Fas；FasR；CD95；UniProt P25445)一起通过三聚作用杀死靶细胞。

FasL可分为膜FasL和可溶性FasL(sFasL)。由于凋亡是通过细胞间接触引起的，因此膜FasL起通过与Fas形成死亡诱导信号传导复合物(DISC)来杀死细胞的作用。sFasL是被丝氨酸基质金属蛋白酶3或7(MMP-3或MMP-7)切割的FasL膜的裂解物，并且已知其抑制靶细胞的凋亡，与膜FasL的功能相反，或者充当趋化物，这取决于细胞微环境。

关于FasL在炎性疾病、特别是类风湿性关节炎(RA)中的特定作用的报道很少。据目前所知，对Rap患者和骨关节炎患者中sFasL的量的比较结果是RA患者中sFasL的量增加，这是显示通过减少滑膜成纤维细胞分泌的VEGF而起抑制血管生成的作用的唯一报道。减少滑膜成纤维细胞分泌的VEGF。另一方面，关于膜FasL，有报道称，在CIA(胶原诱导的关节炎)模型中，通过Fas-FasL的细胞凋亡在类风湿性关节炎的早期会抑制自反应细胞的产生，从而在减轻类风湿性关节炎中起作用。