[发明专利]用于预防和治疗神经障碍的杂萜化合物

说明书

本发明涉及化合物，具体地杂萜化合物或其盐，用于预防和/或治疗个体的神经障碍。本发明的化合物可促进乳酸分泌。还提供了包含本发明的化合物的组合物，以及富含所述化合物或组合物的食物或食物提取物。

引言

大脑是一个能量要求高的器官，因为许多与神经元和胶质细胞相关的过程需要大量的ATP形式的能量。在神经元中，电活动、跨质膜的离子梯度的恢复以及突触传导是需要高水平能量供应的生物过程的示例。因此，大脑强烈依赖于葡萄糖的连续提供，因为神经元不储存糖原并且不能氧化脂肪作为替代燃料源。

葡萄糖代谢在形成ATP、NADH以及丙酮酸或乳酸两种终产物中的任一种的糖酵解途径中引发。在第二步中，需要线粒体基质中氧化的丙酮酸引发大部分ATP分子的合成以保持神经元能量稳态。中枢神经系统的细胞生成足够量的能量的能力对于大脑功能是必不可少的。在老化的大脑中，葡萄糖代谢降低，这可解释随着我们变老，认知功能下降。早在检测到临床症状之前，在有可能出现阿尔茨海默病风险的个体中也观察到葡萄糖代谢减退。因此，改善脑能量代谢的发明可用于预防正常老化或神经疾病期间的认知下降。

除了葡萄糖之外，神经元还能够氧化其它燃料，诸如氨基酸(主要是谷氨酸和谷氨酰胺)、酮体、乳酸和丙酮酸。例如，在空腹期间，酮体充当在从空腹至饥饿的过渡期间逐渐取代葡萄糖的重要燃料源。乳酸是尤其重要的线粒体底物。将其脱氢成丙酮酸，其随后可被线粒体完全氧化以形成CO₂。丙酮酸的氧化代谢与线粒体电子转运和呼吸结合，导致ATP合成。在中枢神经系统中，乳酸还具有信号传导功能，刺激例如缺氧诱导因子1α和下行信号传导，从而引起脑细胞中的转录变化。

乳酸的来源可以是多方面的。当神经元为电活性时，它们加速它们的糖酵解途径至线粒体不再能够与丙酮酸氧化保持同步的程度。相反，丙酮酸在已被称为有氧糖酵解的过程中瞬时转化成乳酸。在这种情况下，积聚的乳酸可在神经元中发挥其信号传导作用，以稳定例如缺氧诱导因子1α或诱导大脑衍生的神经营养因子的表达，这对于神经元存活和长期记忆是重要的。第二甚至更重要的乳酸来源是星形胶质细胞。这种细胞类型在代谢上与神经元和脑血管毛细血管密切相关。星形胶质细胞的主要功能是感测突触活性并调节营养物质从血流向神经元的摄取以及转移。星形胶质细胞是高度糖酵解的。因此，它们的葡萄糖代谢主要结束于乳酸的形成，其中仅有一部分丙酮酸进入线粒体用于氧化。由星形胶质细胞合成的乳酸通过单羧酸酯转运蛋白被相邻神经元输出和吸收。这里，乳酸用作神经元线粒体的燃料。这种代谢连接被称为星形胶质细胞神经元乳酸穿梭(ANLS)。

用于大脑的乳酸的第三来源是从周边直接摄取。在运动过程中，乳酸的全身性血液浓度升高并越过血脑屏障以被神经元代谢。这样，周围产生的乳酸有助于脑能量代谢。已显示运动改善记忆功能。乳酸可以是解释这种运动对学习的影响的重要代谢物。

乳酸对学习的重要性在研究ANLS时令人信服地证明。降低特定的单羧酸转运蛋白的表达会损害乳酸从星形胶质细胞向神经元的转移，从而损害长期的记忆形成。

因此，调节脑中的乳酸水平具有改善认知功能的潜力。同时，乳酸作为信号传导分子或线粒体的燃料，可能影响需要纠正慢性或急性能量不足的神经疾病。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆原因。目前，AD没有治愈方法。仅存在症状治疗，并且这些治疗主要通过恢复降低的神经递质水平而发挥其有益效果。葡萄糖的代谢减退是可能在AD发展的早期发生的代谢改变。大脑代谢的校正是延缓疾病进展的一种有希望的方法。还测试了脑能量稳态的恢复，以恢复老年人的轻度的认知损伤。

癫痫是第四常见的神经障碍。尽管进行了抗惊厥治疗，但多达30％的患有癫痫的儿童仍有癫痫发作。生酮饮食成功地降低了患有顽固性癫痫的儿童的癫痫发作频率。然而，这些饮食的脂肪非常高，因此是高度不可食用的。

在癫痫中，局部过度的电活动可导致神经元无法应付其能量负荷，并且线粒体燃料的快速提供可能是有益的。周围乳酸的瞬时形成或通过ANLS的增强提供可在从癫痫发作恢复过程中保护神经元。