[发明专利]作为纯5-HT6受体拮抗剂的氟哌啶化合物

说明书

本发明涉及作为5‑HT₆受体拮抗剂的式(I)的氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐。特别地，本发明公开了氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐的制备方法、药物组合物、组合和用途。在式(I)中，R¹表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C_1‑6)‑烷基或卤代(C_1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；R²表示氢或(C_1‑6)‑烷基；R³表示氢或(C_1‑6)‑烷基；或者R²和R³可组合在一起以形成(C_3‑6)‑环烷基；R⁴表示氢、(C_1‑6)‑烷基或卤代(C_1‑6)‑烷基；R⁵表示氢、(C_1‑6)‑烷基、卤代(C_1‑6)‑烷基或‑(CH₂)_0‑3‑(C_3‑6)‑环烷基。所述化合物可用于治疗由5‑羟色胺6受体介导的认知障碍，其中所述认知障碍选自：阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特‑雅各布病性痴呆、药物诱发性永久性痴呆、皮克病性痴呆、精神分裂症性痴呆、一般医学病症性痴呆和老年性痴呆。

技术领域

本发明涉及作为5-羟色胺6受体(5-Hydroxytryptamine 6receptor，5-HT₆R)拮抗剂的氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式(isotopic form)或其可药用盐。特别地，本发明公开了氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐的制备方法、药物组合物、组合和用途。

背景技术

神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)或血清素(serotonin)的紊乱参与多种中枢神经系统障碍(central nervous system disorder)，例如焦虑、抑郁、神经退行性疾病(neurodegenerative disorder)、认知障碍(cognitive disorder)或运动失调障碍(motor incoordination disorder)。血清素位于中枢和周围神经系统(central andperipheral nervous systems，CNSPNS)并且已知在许多生物过程中发挥至关重要的作用。其上调或失调(de-regulation)参与包括以下的病症：认知障碍、精神障碍(psychiatric disorder)、运动失调、进食行为障碍、性功能障碍、神经内分泌调节障碍等。5-HT受体亚型包括5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆、5-HT₇和同种型例如5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT_2C、5-HT_4A、5-HT_4B、5-HT_4D和5-HT_4E。

5-羟色胺6受体(5-HT₆R)亚型于1993年被首次鉴定并且是GPCR家族的成员。5-HT₆R几乎仅在脑中(特别是在与认知相关的海马和额叶皮层中)表达(MolecularPharmacology，1993，43，320-327)。5-HT₆R的活化通常抑制胆碱能功能(British Journalof Pharmacology，1999，126，1537-1542)，而受体的阻断改善认知功能。