[发明专利]用于受控的卵巢刺激的组合物

说明书

本发明公开了包含FSH、例如重组FSH的制剂，其用于治疗具有高AMH和低体重的患者中的不孕。

本发明涉及用于治疗不孕的组合物和药物产品。

辅助生殖技术(ART)技术如体外受精(IVF)是公知的。这些ART技术通常需要受控的卵巢刺激(COS)的步骤，其中一组卵泡被刺激至完全成熟。标准COS方案包括单独施用促性腺激素类如促卵泡激素(FSH)或结合黄体生成激素(LH)活性以刺激卵泡发育，通常在刺激之前和/或期间施用GnRH类似物以防止未成熟的LH激增。常用于COS的药物组合物包括重组促卵泡激素(rFSH)(包括和Gonal F)，来源于尿的FSH，重组FSH+LH制剂，来源于尿的尿促性素(menotrophin)[人绝经期促性腺激素(hMG)]和高度纯化的人绝经期促性腺激素(HP-hMG)。IVF可以与严重情形时可能危及生命的卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险相关。

预测女性对受控的卵巢刺激(COS)的响应潜能的能力可以允许开发出个体化的COS方案。这样的个体化方案可以例如降低在被预测为对刺激具有过度反应的女性中OHSS的风险，和/或改善被归类为不良反应者的女性的妊娠结果。目前，抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)的血清浓度被确定为卵巢储备的可靠标记物。降低的AMH水平与COS期间降低的卵巢对促性腺激素的反应相关。此外，高水平的AMH是过度卵巢反应的良好预测物，并且是OHSS风险的指示物。

在进行ART的35岁以下女性的初步研究中，使用CONSORT给药算法(结合基础FSH、BMI、年龄和AFC)来预测在处于发展OHSS的风险的女性中COS的最佳FSH起始剂量(Olivennes等，2009)。个体化剂量导致足够的卵母细胞产量和良好的妊娠率。然而，由于不充分的反应，在低剂量组(75IU FSH)中存在高的取消比率，并且OHSS的确在显著比例的患者中发生。

因此需要个体化COS方案，所述方案提供对刺激的充分反应，和/或降低的OHSS风险。

如上所述，标准COS方案可以包括施用FSH。FSH是由脑垂腺前叶天然分泌的并且具有支持卵泡发育和排卵的功能。FSH包含对于其他糖蛋白激素LH和CG也是共同的92个氨基酸的α亚基，以及给予所述激素生物学特异性的仅FSH具有的111个氨基酸的β亚基(Pierce和Parsons，1981)。各亚基通过添加复合碳水化合物残基被翻译后修饰。这两个亚基都带有用于N-连接聚糖结合的2个位点，α亚基位于氨基酸52和78处并且β亚基位于氨基酸残基7和24处(Rathnam和Saxena，1975，Saxena和Rathnam，1976)。FSH因此被糖基化为约30质量％(Dias和Van Roey.2001.Fox等2001)。

多年来，纯化自绝经期后人尿的FSH已被用于不孕治疗；以促进自然生育中的排卵并且为辅助生殖技术提供卵母细胞。直到最近，唯一批准的用于卵巢刺激的重组FSH(rFSH)产品如促卵泡激素α(follitropin alfa)(GONAL-F，Merck Serono/EMD Serono)和促卵泡激素β(follitropin beta)(PUREGON/FOLLISTIM，MSD/Schering-Plough)来源于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。

存在与FSH制剂相关的相当的异质性，其与存在的各种同种型的量的差异有关。单独的FSH同种型展示相同的氨基酸序列，但是区别在于其翻译后修饰的程度；特别的同种型表征为碳水化合物分支结构的异质性和唾液酸(末端糖)掺入的不同的量，两者都表现为影响具体同种型生物活性。