[发明专利]具有聚集诱导发光特性的水溶性化合物

说明书

本主题涉及具有聚集诱导发光(AIE)特性，并呈现出近红外(NIR)吸收的水溶性荧光化合物。这些化合物可以通过免洗和快速染色程序在细胞成像中用作质膜特异性生物探针。此外，当用可见光照射时，这些化合物可以在体内有效地生成活性氧簇(ROS)。因此，这些化合物可以通过图像引导的光动力疗法(PDT)过程有效地杀死癌细胞。

交叉引用

本申请要求于2017年10月24日提交的美国临时专利申请No. 62/707,135的优先权，该申请由本申请的发明人提出，并且该申请的全部内容以引用方式并入文本。

技术领域

本主题大体上涉及一系列具有聚集诱导发光特性和近红外吸收的荧光化合物，以及它们在生物成像和光学诊疗中的应用。

背景技术

因为荧光生物成像使生物物种可视化、提供快速响应、优异的时间分辨率、极高的灵敏性、原位可操作性、操作简便以及良好的重现性，所以其是一种功能强大的非侵入性分析工具。作为荧光材料的主要分支，小分子有机荧光团、尤其是具有近红外(NIR)发光(700nm) 的荧光团，具有明显的优势，例如高穿透深度、低生物自发荧光干扰、对生物结构的损伤最小以及减小了光散射。然而，由于π-π堆叠和其他的非辐射途径，传统的NIR荧光团通常在高浓度或者聚集状态下产生微弱发光或者不发光这两者中的一者。

由于有机分子的发光中心的高疏水性，因此其在生物介质中自然聚集。将这种现象称作聚集诱导淬灭(ACQ)，这在生物成像和治疗的领域中是十分常见的并且仍然是实施许多常规NIR荧光团的实用性应用的主要障碍。有趣的是，具有聚集诱导发光(AIE)特性的新类别NIR荧光团的出现，解决了ACQ的问题。当分子溶解在溶剂中时，AIE发光体(AIEgens)不发光，但是在聚集时会被诱导以强烈地发荧光。该聚集诱导发光(AIE)特征允许荧光团在任何浓度下使用，并且能够开发用于生物传感和生物成像应用的荧光“照亮”探针。

到现在为止，仅开发了极少数的呈现高性能NIR发光的AIE发光体并且将其用于生物学研究。尽管已经制备了一些具有短波长发光的水溶性AIE发光体，并将其用作强大的生物探针，但是这些发光体不是NIR AIE发光体。

体外细胞成像是荧光生物成像的应用中使用的最广泛的一种。作为重要的细胞器，质膜具有磷脂双层，该磷脂双层是活细胞和活细胞的周围环境之间的保护性二维边界。质膜已经参与了各种细胞过程和生物功能，例如细胞信号传导、细胞粘附、内吞、胞吐和物质的选择性渗透。细胞中质膜的异常是细胞状态和许多疾病的关键性生物标志物。因此，通过荧光生物探针使质膜可视化是重要和有用的。然而，以前开发的质膜特异性荧光团(例如DiO、DiI和CellMask)都具有各自和共同的缺点，包括发光波长短、斯托克斯位移(Stokesshift) 小、制备储备溶液时需要有害有机溶剂、细胞染色后培育期长以及洗涤过程繁琐。特别地，细胞染色后培育期长以及洗涤过程繁琐长期以来一直是细胞荧光成像中的关键问题。长时间培育非常耗时，并且通常导致细胞组分的非特异性发光。为了提高细胞成像的信噪比(S/N)，通常需要在细胞染色后进行洗涤过程，以消除游离染料的强烈残留信号。快速洗涤过程可能导致一些问题，例如，由于改变细胞环境和细胞的损失这两者，延迟了显微镜成像数据的采集，并且降低了细胞成像结果的准确性。此外，洗涤过程与生物过程的连续传感或监测不相容。迫切需要一种克服了上述缺陷的新荧光质膜探针。

同时成像和治疗的双重应用已经引起了重大的科学兴趣。作为用于癌症治疗的适当并且温和的方法，光动力疗法(PDT)因用最小侵袭和精准操作消除恶性肿瘤已经得到了临床认可。因为质膜与各种生物功能和细胞过程紧密相关，所以认为质膜是实施PDT的绝佳细胞靶向部位。另外，质膜是细胞的最外保护层，其中质膜遭破坏对细胞是致命的，并且可以最大程度地利用光能。然而，几乎所有先前报道的质膜染色荧光团都只能用作成像探针，而不是在同时成像和治疗中具有双重应用。具有高活性氧簇(ROS)生成效率的光敏剂对于PDT应用至关重要。可以促进荧光和ROS生成这两者的AIE发光体可以实现同时成像和PDT的双重应用。