[发明专利]可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶

说明书

公开了新型的式(I)的吡唑并嘧啶、其衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。所述化合物具有蛋白激酶抑制活性，并且预期可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和状况。

交叉引用

本申请要求于2017年8月11日提交的美国临时专利申请第62/605,390号的权益，该美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及激酶抑制剂。本公开内容还涉及包含激酶抑制剂的药物组合物，以及涉及激酶抑制剂和包含激酶抑制剂的药物组合物治疗疾病诸如癌症的用途。

背景

蛋白激酶代表催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大类酶。磷酸化通常是磷酸酯基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸酯基团与蛋白质底物的常见附接点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。例如，蛋白质酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白质中特定酪氨酸残基的磷酸化的酶。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括而不限于Abl1(v-Abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1)、Akt、Alk、Bcr-Abl1、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1-10、b-Raf、c-Raf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2和Zap70。由于它们在许多细胞过程中的活性，蛋白激酶已经成为重要的治疗靶点。

如关于以下进行的研究所看到的，Trk的过表达、激活、扩增和/或突变与若干种癌症之间的关联支持了有效的Trk抑制剂的治疗意义可能远远超出疼痛疗法的推理：神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Kruettgen等人,BrainPathology 2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人,Clin.Cancer Res.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人,J.Gastroenterol.Hepatol.2006,21(5):850-858)、大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人,Human Mutation 2008,29(5),609-616)和结肠直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)。还参见WO07013673、WO07025540、WO08052734、WO20121158413和美国专利申请USSN.61/650,019。

概述

在本公开内容的一个方面中，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或代谢物，其中

Ar是被取代的C₆-C₁₂芳基或被取代的C₅-C₁₂杂芳基，条件是当Ar是被取代的C₅-C₁₂杂芳基时，Ar是以下残基：

其中Y₁是键或CR²³R²⁴；

R³¹是独立地选自由以下组成的组的一个或更多个基团：氢、C₁-C₃烷基和氘；

R³²是C₁-C₃烷基、CO(C₁-C₃烷基)或氢；

R²³和R²⁴中的每个独立地是氢、氘或C₁-C₃烷基。