[发明专利]用非岩藻糖基化促凋亡抗CD19抗体与抗CD20抗体或化疗剂联合治疗B细胞恶性肿瘤

说明书

本发明涉及一种新型联合疗法，其涉及用于治疗表达CD19的癌症B细胞的抗CD19抗体。一种优选的方法是抗CD19促凋亡MAb或Fc优化的促凋亡人源化MAb。在本发明的方法中，一些抗CD20剂(如)或化学药物(如长春新碱)可以用于联合疗法。本发明的方法降低了B CD19阳性的水平，尤其是在所有弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)亚型中和在滤泡性淋巴瘤(FL)中B CD19阳性的水平。

技术领域

本发明涉及使用抗体或抗体和化疗剂的联合疗法领域。尤其是，本发明涉及优选非岩藻糖基化的(afucosylated)促凋亡抗CD19抗体，优选与另一种抗体和/或化疗剂的联合疗法在治疗CD19阳性B细胞恶性肿瘤(更具体地表达CD19的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL))中的用途。

背景技术

手术、化疗、激素疗法和/或放射疗法是对抗癌症的一般治疗方法。在最近的几十年中，还采用了生物疗法或免疫疗法。尽管如此，许多肿瘤仅对现有疗法有部分响应，并且还会发生抗性的情况。因此，强烈需要替代的癌症治疗方法。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)的B细胞类型包括：小淋巴细胞/B细胞慢性白血病(SLL/B-CLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(BL)(Armitage等人,2017,pii:S0140-6736(16)32407-2)。

滤泡性淋巴瘤(FL)是第二大最常见类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，并且占所有淋巴瘤的10％～20％。FL通常会影响55～60岁的个体。FL的特征在于在几个淋巴结部位处无痛肿胀，其中约70％的病例中骨髓受累。作为单一药物或与一线化疗联合使用的利妥昔单抗是FL的护理标准。尽管FL常常对治疗有响应，但很少有疗法(如果有的话)可以治愈。

在改善预后的其他尝试中，MAb也已与其他分子组合进行了测试。例如，已评估了抗CD19 MAb在与嘌呤类似物(氟达拉滨)、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(依鲁替尼)或磷酸肌醇3激酶抑制剂(艾代拉里斯)联合治疗非霍奇金淋巴瘤(分别为WO 2013024095、WO2016189014和WO 2017032679)时的协同作用。

在DLBCL的传播模型中研究了用抗CD19美登木素生物碱免疫偶联物(SAR3419)与利妥昔单抗联合治疗DLBCL(同族专利WO 2013017540)。对于SAR3419和利妥昔单抗治疗后观察到的存活改善，在单个治疗受试者中没有统计学意义。

在另一项研究(同族专利WO2012067981)中，研究了非岩藻糖基化的抗CD19 MAb(16C4-afuc MAb)单独的功效或与抗CD20抗体组合的功效。证实164-afuc Ab是通过ADCC(抗体依赖性细胞毒性)，而不是通过CDC(补体依赖性细胞毒性)诱导表达CD19的细胞死亡。研究了抗16C4-afuc MAb和抗CD20 MAb联合疗法治疗B细胞淋巴瘤。在某些但并非全部伯基特模型中，显著的是，联合疗法所赋予的抗肿瘤活性持续时间比任一种单一治疗都更长，而在提供的其他B细胞肿瘤(DLBCL和ALL)模型中，它更为适度。而且，实验结果没有证明用MAb抗CD19和抗CD20的联合治疗能够诱导肿瘤的完全缓解。

因此，能与抗CD20 Mab结合使用运作良好的抗CD19 MAb 19的鉴定用于能够在患有B细胞相关肿瘤的患者中诱导肿瘤消退和缓解的联合疗法会有所帮助。