[发明专利]超压缩聚合物剂型的辐射灭菌

说明书

一种无菌药物剂型，其包含与活性药物成分一起超压缩的酯封端丙交酯聚合物、乙交酯聚合物或丙交酯‑乙交酯共聚物，其中已用电子束对所述无菌药物剂型进行灭菌；以及一种制备所述无菌药物剂型的方法。

发明领域

本发明涉及对分散于生物相容聚合材料中的活性药物成分(API)进行灭菌的领域，所述聚合材料已被超压缩(致密化)以形成控释药物制剂。

发明背景

已知含有API的超压缩(致密化)生物相容丙交酯聚合物、乙丙交酯或丙交酯-乙丙交酯共聚物。对于这些产品的许多应用而言，期望的是利用辐射以在施用于或植入患者之前对这些产品进行灭菌。然而，在用辐射灭菌时，这些超压缩聚合物或共聚物易受降解的影响。当API是诸如多肽或蛋白质的热不稳定物质时，必需使用辐射灭菌，因为仅可通过辐射对那些固体制剂进行灭菌，由于通过加工方法在无菌环境下生产这些产品是不可实行的。申请人已观察到当应用γ辐射以制造基于包含丙交酯聚合物、乙丙交酯或丙交酯-乙丙交酯共聚物的聚合材料的无菌产品时，这些聚合材料和存在的任何多肽或蛋白质可能降解或变性。这可能导致API不能达到效力监管标准的产品。

已知电离辐射与聚合物分子的电子相互作用，伴随能量转移，导致离子生成和次级电子发射。取决于次级电子的动能能级，附近存在的其他分子能被进一步电离和激发。暴露于诸如γ辐射的电离辐射的直接结果是形成诸如截留基、电子和离子的各种高能物质，这些高能物质的衰变导致片段化并生成自由基。这类情况能使聚合材料和或API不稳定(断链)和稳定(交联)。

影响降解的肽和蛋白质的反应性物质之间相互作用的一个重要因素是它们相互间的接近。因为超压缩使反应性物质相互更接近，超压缩实际上能促进进一步降解，这导致产品效力降低以及具有更短货架期的更不稳定的产品。

美国和欧洲当前存在的药物法规限制了药物中涉及活性药物成分的物质的量不多于1.0重量%或5 μg TDI (总日摄取量) (任何较低的一者)，最大日剂量1.0 mg。已经检测到这些相关物质在辐射灭菌的含有聚合物或共聚物的药物中的水平使产品对治疗目的无用。

已发现在通过γ辐照对超压缩地塞米松/PLGA产品进行灭菌时，结果表明辐射引发的降解副产物的水平较高(使用酸封端PLGA时为2.35%，且使用酯封端PLGA时为2.16%)。当对酯封端PLGA使用电子束辐照灭菌时，辐射引发的降解副产物大量减少(介于0.89%至1.03%之间)。

本发明是基于以下发现：使用电子束灭菌技术避免了用酯封端的丙交酯聚合物、酯封端的乙丙交酯聚合物或酯封端的丙交酯-乙丙交酯共聚物制成的超压缩药物控释产品在γ辐射灭菌的情况下出现的降解问题。

发明内容

本发明提供一种无菌药物剂型，其包含与活性药物成分一起超压缩的酯封端的丙交酯聚合物、酯封端的乙交酯聚合物或酯封端的丙交酯-乙交酯共聚物，其中已用电子束对所述无菌药物剂型进行了灭菌。

本发明还包括一种制备酯封端的丙交酯聚合物、酯封端的乙交酯聚合物或酯封端的丙交酯-乙交酯共聚物的无菌超压缩药物剂型的方法，所述方法包括：

(a)将活性药物成分与酯封端的丙交酯聚合物、酯封端的乙交酯聚合物或酯封端的丙交酯-乙交酯共聚物进行结合，以形成粉末状产物；

(b)将步骤(a)的粉末状产物压缩以形成超压缩剂型；和

(c)将步骤(b)的超压缩剂型暴露于灭菌量的电子束辐射源，以形成灭菌产品。

本发明的方法通过使用电子束灭菌，允许在对超压缩控释酯封端的丙交酯聚合物、酯封端的乙交酯聚合物或酯封端的丙交酯-乙交酯共聚物药物制剂中的多肽或蛋白质API进行灭菌期间使用室温。

因此，本发明的目的在于提供新颖的无菌药物制剂，其包含在无菌超压缩控释酯封端的丙交酯聚合物或酯封端的乙交酯聚合物或酯封端的丙交酯-乙交酯共聚物药物制剂中的多肽或蛋白质API。