[发明专利]新的取代的黄嘌呤衍生物

说明书

本发明涉及取代的黄嘌呤衍生物，含有其的药物组合物及其于治疗中的用途，特别地在与含有离子通道的TRPC5相关的病症的治疗中的用途。

发明领域

本发明涉及取代的黄嘌呤衍生物，含有其的药物组合物及其于治疗中的用途，特别地在与含有离子通道的TRPC5相关的病症的治疗或预防中的用途。

发明背景

存在多种离子通道蛋白质以调节通过细胞膜的离子流。离子通道蛋白质的适当表达和功能对于细胞功能的维持以及细胞内交流是重要的。许多疾病是由于膜电位的调控异常或异常的钙处理导致。考虑到离子通道在调控膜电位和细胞中离子流的核心重要性，鉴定可促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂是受到极大关注的。

阳离子通道(诸如瞬时型感受器电位(TRP)阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5))调节钙和钠离子通过细胞膜的流动。钠和钙的内流导致细胞的去极化。这增加了电压门控离子通道会达到对于激活所需的阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可增加电兴奋性，并增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元的动作电位、心动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩和骨骼肌收缩。

通过非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流还改变细胞内游离钙浓度。钙是细胞中普遍存在的第二信使分子，细胞内钙水平的改变对信号传导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达中的这些变化可导致该细胞中的超兴奋性。

同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号传导门控、Ca²⁺-可通过通道。TRPC5形成同聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5同源多聚体))和异聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5-TRPC1异源多聚体))。除非明确另外说明，当在本文中使用术语TRPC5时(例如当鉴定TRPC5的调节剂，诸如TRPC5拮抗剂)，术语TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚体或异源多聚体(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异源多聚体)中之一或二者。文献中TRPC5的实例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem BiophysRes Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb ExpPharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；和Nat Neurosci.(2003)6∶837-45。

调节TRPC5蛋白的功能提供调节钙稳态、钠稳态、膜极化和/或细胞内钙水平的方法，并且可调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/或钠稳态或生理紊乱(dyshomeostasis)相关的疾病、病症或病况。