[发明专利]阴道乳杆菌的高效能稳定制剂

说明书

本发明提供了适于作为益生菌或活生物治疗处理施用于人的干燥保存的乳杆菌制剂，其中所述制剂是稳定的，具有高的效能，并且不含有动物来源的赋形剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年7月7日提交的美国临时专利申请第62/529,756号的优先权，其全部内容出于所有目的以其整体并入本文中。

发明背景

所有人的粘膜自然地被细菌微生物群定殖。最近的研究表明，在人体肠道、口腔和阴道中发现的微生物群与人体细胞和组织密切相互作用以调节天然的生物过程，例如非特异性宿主防御。参见，例如，Redondo-Lopez等人，(1990)Rev.Infect.Dis.12:856-872；Gilbert,J.A.,等人，Nature 2016Jul 7,535(7610):94-103；McDermott,A.J.等人，Immunology 2014May,142(1):24-31；Nelson,D.B.等人，Anaerobe 2016Dec,42:67-73。通常，健康的阴道微生物群以乳杆菌物种为主，所述乳杆菌物种是革兰氏阳性杆菌，其在通过产生乳酸和酸化阴道或通过产生其它抗微生物产物如过氧化氢(H₂O₂)来抵抗感染中起重要作用。从世界范围内的健康女性的生殖道中最常分离出的乳杆菌种类包括卷曲乳杆菌(Lactobacillus.crispatus)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus.jensenii)、加氏乳杆菌(Lactobacillus.gasseri)和惰性乳杆菌(Lactobacillus.iners)。参见，例如，Antonio等人,(1999)J.Infect.Dis.180:1950-1956；Vasquez等人,(2002)J.Clin.Microbiol.40:2746-2749；Vallor,A.C.等人,J Infect Dis.2001Dec 1,184(11):1431-6；Ravel,J.等人,Proc Natl Acad Sci,USA.2011Mar 15,108Suppl 1:4680-7。卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌和加氏乳杆菌能够产生H₂O₂，而惰性乳杆菌菌株通常不产生H₂O₂。这些物种在系统发育和功能上不同于食物和/或环境乳杆菌物种。这些兼性厌氧菌将葡萄糖代谢成乳酸，有助于维持较低的阴道pH(4.0-4.5)，这是阴道非特异性宿主防御的主要部分。酸性pH对机会性共生和致病有机体的生长具有显著的拮抗作用，并且乳酸对HIV和HSV-2具有抗病毒活性。

产生H₂O₂的菌株(例如卷曲乳杆菌和詹氏乳杆菌)比不产生H₂O₂的那些菌株(惰性乳杆菌)更具保护性。实际上，已经证明阴道粘膜上定殖有足够量的保护性乳杆菌的的女性患淋病、衣原体感染、滴虫病和细菌性阴道病的频率降低了50％。阴道中产生H₂O₂的乳杆菌的存在与细菌性阴道病，症状性酵母阴道炎和性传播病原体(包括淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhea)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)和阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis))的频率降低有关。体外研究已经证明，产生H₂O₂的乳杆菌对阴道病原体(包括人免疫缺陷病毒(HIV))具有有效的杀菌和杀病毒特性。因此，可以认为与阴道粘膜相关的有益乳杆菌提供了保护性“生物膜”。参见例如Falagas等人，(2006)Drugs，66：1253-1261。