[发明专利]一种抗癌干性的药物

说明书

一种抑制BMI‑1/MCL‑1的化合物，具有式(I)的结构，其中各种基团如描述。一种用于治疗癌症的医药组合物，其包含有效量的式(I)化合物。

技术领域

本发明是关于能抑制癌细胞干性的治疗剂，及这些治疗剂在癌症治疗上的应用。

背景技术

大部分的肿瘤包含了非同质的肿瘤细胞群体。肿瘤块是由增生的、已分化的癌细胞所组成。然而某些癌细胞具有干细胞的特性(即干性)。这类干细胞样癌细胞(被称为癌干细胞，CSC)能产生新的癌细胞并造成恶性的延续。

近来BMI-1(B细胞淋巴瘤Mo-MLV插入区域1同源基因，B lymphoma Mo-MLVinsertion region 1homolog)被发现涉及癌细胞的干性。BMI-1可调控P16和P19，二者为细胞周期(cell cycle)的抑制基因。BMI-1在数种癌症中被提升，例如血癌及脑癌。降低癌细胞中BMI-1的表达量可导致细胞凋亡和/或细胞衰老以及增加对细胞毒性试剂的敏感性。

除此之外，BMI-1被发现会迅速被招募到DNA损伤部位。丧失BMI-1将导致对放射线敏感以及修复由同源重组引起的DNA双股断裂的功能受损。

BMI-1对有效的自我更新细胞分裂是必需的。BMI-1在维持癌干细胞群体扮演了角色。Kreso等人(Nat.Med.20,29–36(2014))证实了借由靶向BMI-1，能够在小鼠异种移植模型中清除人类结肠癌干细胞。他们进一步显示，小分子BMI-1抑制剂阻止了肿瘤的生长与转移并且不造成系统毒性，这说明了针对自我更新(亦即抑制癌干性)作为一个癌症治疗新策略的可行性。

公开号为2015/0315182、2016/0214978、2016/0280685和2016/0297798，由PTCTherapeutics公司(South Plainfield,NJ)提出的美国专利申请公开了数种BMI-1抑制剂，以及治疗由BMI-1介导的癌症的方法。

另一个分子，骨髓细胞白血病序列-1(Myeloid cell leukemia sequence 1,MCL-1)也曾被发现可借由扩张癌干细胞，产生对化学疗法的抗药性。MCL-1是Bcl-2家族成员，并且为多种细胞型态发育时的一个重要抗细胞凋亡蛋白。

尽管现有技术中已存在BMI-1抑制剂，但仍需要开发用以控制癌细胞干性的更有效的BMI-1/MCL-1抑制剂。

发明内容

本发明的实施例是关于可抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，并可用于治疗各种癌症。

本发明的一方面是关于化合物具有式(I)所述的结构或其药学上可接受的盐类，作为BMI-1和/或MCL-1的抑制剂，用于肿瘤治疗及与癌干细胞相关的疾病。

其中，

X和Y分别独立地选自CH₂、CH、O、S、N及NH；

Ar¹和Ar²分别独立地选自芳基(aryl)及杂芳基(heteroaryl)，其中该芳基及杂芳基各自任选地被一个或多个选自R^a和R^b的取代基取代；