[发明专利]用于治疗病症的雷公藤内酯酮或包含雷公藤内酯酮的组合物

说明书

本申请提供了用于治疗或预防过度增生性病症的雷公藤内酯酮或者其功能等效物或药学上可接受的盐、或者包含雷公藤内酯酮或者其功能等效物或药学上可接受的盐的组合物。还提供了使用上述物质治疗或预防对象中的过度增生性病症，优选癌症的方法。

相关申请

本申请要求于2017年7月11日提交的美国临时专利申请第62/530,845号的优先权，将该专利申请的内容通过引用整体并入。

技术领域

本申请涉及雷公藤内酯酮或包含雷公藤内酯酮的组合物以及它们的用途。具体地，本申请涉及雷公藤内酯酮或包含雷公藤内酯酮的组合物，其用于治疗或预防疾病或病症的用途或方法中。

背景

癌症是不受控制的细胞增殖的疾病，因此靶向细胞增殖构成了对抗癌症的潜在有效策略。靶向抗癌治疗代表了抗癌化学疗法的革命性突破和新范式。在这种新范式中，基于独特的癌症特异性基因型(特定基因的突变)或表观遗传属性(特定基因的错误表达)开发了个体化的抗癌药物。因此，这样的疗法不仅可以促进癌细胞的靶向杀伤以使严重副作用的风险最小化，而且还可以使治疗能够提供给最有可能从治疗中受益的患者，从而减少了对于不可能具有有益应答的患者的不必要的治疗。为此，靶向抗癌治疗也被称为个性化抗癌疗法。

然而，尽管个性化抗癌疗法前景广阔，但迄今为止，仅有限数量的靶标被鉴定并在治疗中被成功利用。此外，这些靶向药物通常仅在一小部分患者中是有效的，即使对于患有具有靶向属性的相同特定类型的肿瘤的患者亦如此。结果是，目前，个性化疗法只能使整个癌症患者群体中的非常小的部分受益。因此，扩展这种新型疗法的应用一直是迫切且未满足的需求。确定用于开发靶向治疗的新靶标是实现该目标的最有希望的途径之一。

G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员包含许多药物的靶标。这些受体将信息从细胞外微环境传递到细胞的内部机构，从而影响特定下游信号转导途径的活性。由F2RL1基因编码的蛋白酶活化受体2(PAR2)是受体的自配体GPCR子家族的成员，其同源配体及其相应受体被编码为单个多肽，并一起部署到细胞质膜上。

最近的研究揭示了PAR2在体外培养条件下和在检查的几种类型的人类原发性肿瘤中均在多种类型的肿瘤细胞中表达，这与在正常环境下其在几种类型的终末分化的非分裂细胞中高度受限的表达模式形成对比。另外，经典的PAR2信号传导通路(Gαq-PLC-IP3/DAG通路)的活化表现出促进生长的作用。总之，这些观察结果得出了这样的结论：PAR2活化是致癌的。此外，在一些癌细胞系中，如结肠癌来源的细胞系中，PAR2表达的抑制导致生长抑制作用。此外，在乳腺癌细胞系和异种移植肿瘤中，组织因子(TF)-PAR2途径的抑制分别导致细胞增殖的抑制和抗肿瘤作用。这些观察结果提示一些癌细胞“沉溺于”PAR2活化，因此抑制PAR2可能具有抗癌作用。然而，这种提示的临床指征尚未确定。

雷公藤内酯酮是一种天然化合物，其与雷公藤乙素和雷公藤甲素(图1A)一起在1972年从雷公藤(Tripterygium wilfordii)植物中纯化。发现虽然雷公藤内酯酮和雷公藤甲素仅在C14的官能团不同，雷公藤内酯酮具有C14酮，雷公藤甲素具有C14醇，但雷公藤甲素而非雷公藤内酯酮具有有效的抗白血病活性。早期研究将雷公藤甲素定义为具有有效抗白血病特性的毒药。此外，尽管报道雷公藤甲素在临床前模型中具有适度的抗肿瘤活性，但一些双萜内酯环氧化物(包括雷公藤内酯酮)显示具有抗生育活性。

在本申请中，发明人研究了雷公藤内酯酮对癌症，尤其是表达PAR2的增殖细胞的作用。这些研究通过用雷公藤内酯酮及其功能等效物非常规活化PAR2，提供了靶向治疗的新抗癌范式。

发明概述

在第一方面，本申请提供了用于治疗或预防对象中的过度增生性病症，优选癌症的方法，其包括施用治疗或预防有效量的能够引起蛋白激酶A(PKA)活化的药剂或包含该药剂的药物组合物。