[发明专利]α-突触核蛋白的调控剂

说明书

本公开提供了由α‑突触核蛋白病引起的病况的诊断方法和治疗方法。可以将一种氨基吡唑化合物用于治疗此类病况，其通过降低受试者细胞中α‑突触核蛋白的量。

【相关申请的交叉引用】

本申请要求2017年6月19日提交的美国临时申请号62/521,758的权益，其全部内容通过引用并入本文。

【发明领域】

本公开涉及用于经由FAF1基因和蛋白调控α-突触核蛋白(synuclein)蛋白水平的组合物和方法，以及调控α-突触核蛋白水平或聚集或修饰的FAF1活性的抑制剂，从而治疗或预防α-突触核蛋白介导的突触核蛋白病(synucleinopathy)。本公开包括相关的诊断方法和治疗方法，其使用具有调控FAF1量或活性的活性的化合物。

【背景技术】

FAF1是一种与凋亡受体Fas关联的蛋白质，即所谓的Fas相关因子1。FAF1在Fas与称为Fas配体(FasL)的配体接合后与Fas结合，并促进细胞凋亡。因此，FAF1是促凋亡蛋白。FAF1具有结合Fas的N端200个氨基酸区域(Ryu SW等，2003；Yu C等，2016)。然后，FAF1通过激活半胱天冬酶级联反应激活半胱天冬酶-8和凋亡途径。FAF1还激活JNK并结合PARP1，并以此方式刺激坏死途径(Yu C等，2016)。然而，在未激活状态下，FAF1与HSP70结合并保持为非活性形式(Kim HJ等，2005；Gao X等，2015)。据报道，FAF1在帕金森氏病患者的死后组织中过表达(Betarbet R等，2008)。

突触核蛋白病是由错误折叠的α-突触核蛋白的积累及其聚集物如路易体(LB)或路易神经突(LN)内含物引起的一组神经退行性疾病。例子包括帕金森氏病(PD)、路易体痴呆(DLB)和多系统性萎缩(MSA)(Spillantini MG和Goedert M 2000，Martí MJ等人，2003)。

α-突触核蛋白具有的基因名称为SNCA，是一种大小为14kDa的小胞质蛋白，大部分位于神经元细胞的突触小泡中，并具有信号传导和传递方面的功能(Snead D和Eliezer D2014)。该蛋白质由三个结构域构成：具有两亲性螺旋的N末端结构域，具有柔性构象的β层的中间结构域，以及具有许多酸性残基的C末端尾部(Gallegos S等人，2015)。已知该蛋白质以可溶形式作为单体或四聚体存在。然而，α-突触核蛋白错误折叠并聚集而形成寡聚体和进一步的多聚体，并且由于各种不清楚的原因，可以进一步聚集成称为路易体和路易神经突的纤维状结构。该过程包括C末端蛋白水解、第129位丝氨酸的磷酸化、单泛素化和其他修饰(Sato H等人2013，Oueslati A 2016)。α-突触核蛋白错误折叠和聚集的原因包括由于通过基因增加或降解减少而过度表达蛋白质导致的蛋白质积聚，或由于突变而导致蛋白质本身的性质改变。但是，其他非遗传原因，例如环境毒素、细胞应激(例如细胞毒性)、ER应激和氧化应激也是已知的(Rockenstein E等人，2014，Ingelsson M 2016)。此外，SNCA基因座多态性变异影响α-突触核蛋白的水平和聚集(Mata IF等人，2010)。

已经研究了α-突触核蛋白错误折叠的多聚体和路易体的毒性，且可能涉及到多种致病过程，特别是膜运输包括胞吐作用、ER向高尔基体的运输、ER应激、高尔基体内稳态、内吞作用、自噬和氧化应激中的功能障碍(Wang T和Hay JC 2016，Snead D等人2014)。此外，α-突触核蛋白毒性还可以包括线粒体毒性和炎症(Ingelsson M，2016)。α-突触核蛋白寡聚体和路易体能干扰蛋白酶体途径，并与质膜破坏和孔形成(这导致细胞中的凋亡激活)有关(Gallegos S等人，2015)。