[发明专利]用于施用胰高血糖素样肽类似物的微针系统

说明书

本发明涉及在受控释放胰高血糖素样肽类似物中用于皮内施用的微针系统(缩写：MNS)。

技术领域

本发明涉及在受控释放胰高血糖素样肽类似物中用于皮内施用的微针系统(缩写：MNS)。

背景技术

胰高血糖素样肽GLP-1(胰高血糖素样肽-1)属于肠激素并且与GLP-2一起在肠细胞中形成。GLP-1为促胰岛素肽并且调节血糖水平。其生理任务在于维持正常的葡萄糖内稳态和均衡的能量平衡。GLP-1抑制胰高血糖素分泌并且延迟胃排空。GLP-1不适合用作治疗剂，因为它具有仅约一分钟的极短半衰期。

然而如果GLP-1的结构略有变化，则降解肽酶DPP IV仍然无效。甚至最低限度的分子变化如氨基酸交换也使分子对肽酶具有抗性。迄今为止开发的GLP-1类似物有时会比人体自身的GLP-1产生更强的作用，并被用作抗糖尿病药，但必须通过皮下施用。

基于胰高血糖素样肽类似物或拮抗剂(也称为肠降血糖素模拟物)的这样的抗糖尿病药尤其为艾塞那肽、利拉鲁肽(Exenetide)和利司那肽(Lixisenatide)(在下文：胰高血糖素样肽类似物)并且与GLP-1受体结合。这样的胰高血糖素样肽类似物具有多达50个氨基酸和多达5kDa的摩尔质量。半衰期通常大于12小时。

利拉鲁肽(Exanetide，C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，Mr＝4186.6Da)为合成肽，其由39个氨基酸组成。

利拉鲁肽或γ-L-谷氨酰基(N-α-十六烷酰基)-Lys26，Arg34-GLP-1(7-37)为支链的肽(C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁，Mr＝3751.2Da)，其由39个氨基酸组成。

利司那肽(C₂₁₅H₃₄₇N₆₁O₆₅S，Mr＝4858.49Da)为合成的肽，其由44个氨基酸组成。

利拉鲁肽根据本发明是优选的。

皮肤由多个层组成。最外侧皮肤层(角质层，Stratum Corneum)具有已知的阻隔性质，以阻挡外来物质渗入身体中和自身物质从身体逸出。角质层为厚度为约10-30微米的压实的角化细胞残余物的复杂结构，其为此形成防水膜来保护身体。角质层的天然不渗透性阻止大多数药学试剂和其它物质在皮内施用的情况下通过皮肤给予。特别难以通过皮肤引入蛋白质。

由微针阵列(MNA)和任选的另外的组件组成的微针系统(MNS)可以借助压力将阵列(MNA)的微针(也即：皮肤穿透元件)朝向施用位置压在皮肤上，以穿透角质层并且以该方式产生流体通道，从而可以皮内施用活性物质。微针系统(MNS)中的这样的微针阵列(MNA)以及其制备描述于现有技术中(WO2004000389A1)。

同样已知的是，可以将MNS用于受控释放。尤其是对于胰高血糖素样肽类似物，存在对受控释放的高要求，尤其是对于大于12小时(缩写：h)或者甚至24h而言，从而对于一天可以达到或支持抗糖尿病效果。

US9,320,878B2描述了借助基于聚乙烯醇(缩写：PVA)的MNS受控释放利拉鲁肽(权利要求4)。US9320878B2声称基于聚乙烯基吡咯烷酮(缩写：PVP)的受控释放是不可能的。

但是，PVP对于影响活性物质的释放而言比PVA优选并且为此具有更高的能力。

发明内容

因此，本发明的任务在于，借助含有基于合适的制剂的MNA的MNS使得在受控释放胰高血糖素样肽类似物中的皮内施用成为可能。