[发明专利]针对血液恶性肿瘤的CD47靶向疗法的给药参数

说明书

本文提供了以提供安全的剂量递增、同时在临床有效的时间段内达到治疗水平的时间表确定和施用治疗性抗CD47剂的优化给药的方法。所述方法可包括清除、递增和维持的步骤。在一个实施方案中，所述给药方案施用初始(i)亚治疗剂量的抗CD47剂或(ii)细胞减灭疗法以达到安全的循环肿瘤细胞水平以便进行后续治疗(清除)；递增抗CD47剂的剂量，直至达到治疗剂量(递增)；并维持所述治疗剂量持续足以减少患者骨髓中的肿瘤细胞的时间段(维持)。在替代给药方案中，通过递增和维持的步骤来治疗被确定为在就诊时具有安全的循环肿瘤细胞水平的患者，而无需初始清除。

交叉引用

本申请要求2017年6月21日提交的美国临时专利申请号62/523,182的权益，所述申请以引用方式整体并入本文。

背景技术

CD47是一种具有单个Ig样结构域和五个跨膜区的广泛表达的跨膜糖蛋白，其可用作SIRPα的细胞配体，通过SIRPα的NH₂末端V样结构域来介导结合。SIRPα主要在髓样细胞上表达，所述髓样细胞包括巨噬细胞、粒细胞、髓样树突状细胞(DC)、肥大细胞以及它们的前体，包括造血干细胞。CD47介导多种生物学过程，包括白细胞粘附和迁移、T细胞活化、细胞凋亡和吞噬作用。

SIRPα抑制巨噬细胞吞噬宿主细胞，其中在宿主靶细胞上表达的CD47连接巨噬细胞上的SIRPα，产生由负调节吞噬作用的SHP-1介导的抑制信号。SIRPα用于检测“自我”提供的信号，从而负控制针对这些细胞的先天免疫效应子功能。

CD47在包括白血病在内的许多癌症中也组成性地上调。CD47的过表达通过使癌细胞逃避吞噬作用而增加了致病性。尽管靶向CD47代表了治疗癌症的独特作用机制，但CD47的广泛表达提出了治疗挑战。此外，白血病和相关血液病症的治疗还存在一些特殊问题，包括癌症对骨髓和血液功能的不利影响以及肿瘤溶解综合征的并发症。本文提供的方法解决了这些挑战。

发明内容

血液恶性肿瘤(包括但不限于白血病，诸如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等)为有效疗法带来了一系列独特的问题。如果过快被杀死，通常与白血病相关的循环肿瘤细胞的高负荷会对患者有毒。如果过快增加抗CD47剂的剂量，则可能会有风险。同时，希望使患者尽快达到该剂的治疗水平以提供治疗益处。

本文提供了以提供安全的剂量递增、同时在临床有效的时间段内达到治疗水平的时间表确定和施用治疗性抗CD47剂的优化给药的方法。所述方法可包括清除、递增和维持的步骤。在一个实施方案中，所述给药方案施用初始(i)亚治疗剂量的抗CD47剂或(ii)细胞减灭疗法以达到安全的循环肿瘤细胞水平以便进行后续治疗(清除)；递增抗CD47剂的剂量，直至达到治疗剂量，其中在来自所述患者的骨髓母细胞中达到大于约80％的受体占有率(递增)；并维持所述治疗剂量持续足以减少患者骨髓中的肿瘤细胞的时间段(维持)。在替代给药方案中，通过递增和维持的步骤来治疗被确定为在就诊时具有安全的循环肿瘤细胞水平的患者，所述步骤包括：递增抗CD47剂的剂量，直至达到治疗剂量，其中在来自所述患者的骨髓母细胞中达到大于约80％的受体占有率(递增)；并维持所述治疗剂量持续足以减少患者骨髓中的肿瘤细胞的时间段(维持)。

剂量和时间的参数可包括在“斜坡”时间表中，该时间表既提供了一般的施用指南，又提供了可以利用个别患者数据来调整斜坡的特定点，方式为例如评估循环母细胞的水平；监测骨髓母细胞的受体占有率；等等。