[发明专利]抗CD70抗体ARGX-110用于治疗急性骨髓性白血病的用途

说明书

本公开涉及使用单独的抗CD70(ARGX‑110)或抗CD70(ARGX‑110)与低甲基化剂的组合治疗急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的方法。

技术领域

本发明涉及治疗急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的方法以及适用于所述方法中的组合物和组合。

背景技术

急性骨髓性白血病(AML)是一种异质性疾病，其特征在于造血祖细胞的克隆扩增不受控制。AML是累及成年人的最常见的急性白血病，在欧洲成年人中每年的发病率是每100,000名个体5例至8例，并且在年龄超过70岁的群体中急剧增加，其中发病率达到每年15例-25例/100,000人。

由英国癌症研究中心(Cancer Research UK)针对在2008年与2010年之间在英国对于所有年龄段诊断出的AML公布的存活率统计数据显示约20％的受试者在诊断后存活5年或更长时间。不良结果的预后因素包括受试者的年龄、治疗诱发的AML和骨髓增生异常综合征或另外的先前的血液系统病症的病史。65岁或年龄更大的那些中的5年存活率是约5％。

化学疗法(单一药剂或组合治疗)用于治疗大多数类型的白血病。在适当的条件下，也可以使用在高剂量化学疗法后进行造血干细胞移植。约60％至70％的患有AML的成年人经过适当的诱导疗法将达到完全缓解(CR)状态，并且达到CR的那些中的约45％预期可以存活3年或更长时间并且可能被治愈(美国癌症学会(American Cancer Society))。然而，化学疗法的副作用可能给患者带来很大的负担，并且许多患者不适合接受标准的强化化学疗法。因此，期望用于AML的替代疗法。

发明内容

CD70是一种细胞表面抗原，其通常在激活的B淋巴细胞和T淋巴细胞的一小部分中以及在成熟的树突状细胞上表达，并且在与它的同源细胞表面受体CD27结合后参与淋巴细胞分化和存活信号传导。CD70诱导的CD27信号传导引起表达CD27的调节性T细胞的产生和激活增加。

在包括所有重要器官的正常组织中CD70的表达较低或不存在。CD70在几种肿瘤类型中过表达，常常与CD27一起在血液系统恶性肿瘤中过表达，这表明了它涉及恶性细胞的增殖和存活。CD70似乎还通过诱导调节性T细胞而在逃避免疫监视中起作用，从而促进肿瘤的生长。

认为抑制调节性T细胞上的CD70-CD27信号传导途径阻碍了调节性T细胞的募集和/或激活，从而潜在地恢复了受试者在肿瘤微环境中的免疫监视。

本发明首次证实了使用抗CD70抗体在人类中有效治疗AML和MDS。即使在单次剂量的抗CD70抗体之后，并且甚至在惊人低的剂量下，根据本发明的治疗也是有效的。不仅作为单一疗法施用的抗CD70抗体惊人地有效，而且在本文中还证实了抗CD70抗体与核苷代谢抑制剂(NMI)的组合疗法产生进一步的功效。如本文所用，根据本发明的组合疗法不需要同时施用两种或更多种活性剂或不需要将两种或更多种活性剂配制成单一组合物。

接受本文提供的疗法治疗的AML患者表现出大于90％的响应率，每3名患者中有2名实现完全缓解。这些结果代表了用于所有患者的AML疗法的显著进步。

如所附实施例中所证实，根据本发明的治疗显著降低了患者的骨髓原始细胞的百分比。如上所述，根据本发明的治疗将原始细胞的数量显著降低到患者进入完全缓解的程度。此外，如果患者要接受成功的造血干细胞移植(HSCT)(即,可以治愈的治疗)，那么显著降低患者的骨髓原始细胞的百分比是重要的。重要的是，根据本发明的治疗已经使患者进展到可以进行移植。

值得注意的是，与对于常规的NMI治疗所报道的相比，根据本发明的治疗有效地治疗了AML，而没有观测到任何增加的毒性。