[发明专利]用于治疗血脂异常的烟酰胺

说明书

本发明涉及用于预防和/或治疗血脂异常(特别是由肾衰竭引起)的方法中的包含烟酰胺的药物制剂，和用于预防和/或治疗血清磷酸盐水平升高(高磷酸盐血症)和血脂异常(特别是两者均由肾衰竭引起)的方法中的包含烟酰胺的药物制剂。

本发明涉及用于预防和/或治疗血脂异常的方法中的包含烟酰胺的药物制剂，特别是由肾衰竭引起的，以及用于预防和/或治疗血清磷酸盐水平升高(高磷酸盐血症)和血脂异常的方法中的药物制剂，特别是两者均由肾衰竭引起的。

背景技术

高磷酸盐血症，定义为磷酸盐(phosphate)的超生理的水平，被认为是慢性肾病(CKD)或慢性肾衰竭(CRF)的患者的独立危险因素，根据DOPPS III[Young 2004(1),Tentori 2008(2)]，对于约50％至70％的达不到建议的目标磷酸盐的水平的CKD患者，充足的治疗仍然是一个挑战[KDIGO指南2009(8)；K/DOQI临床实践指南(clinical practiceguidelines)2003(7)]。

肾衰竭是高磷酸盐血症的主要原因。慢性肾衰竭(CRF)是一种进展性肾病；当肾脏丧失了其将血液从大量液体、电解质、代谢物质中清洁出来的全部能力时，患者就不能生存，必须借助透析。最后一种情况被定义为末期肾病(ESRD)。最关键的电解质之一是磷酸盐。

CKD扰乱了系统钙和磷酸盐的内稳态，并且影响骨骼、肠道和甲状旁腺。这是因为肾内磷酸盐排泄的减少，并且减弱了肾的25-羟基维生素D羟基化为钙三醇(1,25-二羟基维生素D)[Levin，2007(3)]。进展性肾功能不全导致高磷酸盐血症和钙三醇的缺乏。这些最终会导致低钙血症。通过感知钙敏感受体(CaSR)，作为释放PTH的潜在刺激，这些异常会直接增加PTH的水平。因此，高磷酸盐血症也是潜在导致甲状旁腺功能亢进的重要因素。虽然细胞外磷酸盐传感器的特性尚不清楚，但新的磷酸化因子FGF23可以被磷酸盐和维生素D调节。这在末期肾病(ESRD)中，可以起到调节甲状旁腺功能的作用[Saito,2005(4)]。

高磷酸盐血症还会降低游离钙的浓度，干扰1,25-二羟基维生素D的生成，从而导致PTH的水平升高。高磷酸盐血症与继发性甲状旁腺功能亢进伴随着血清磷酸盐和钙水平异常，与发病率、肾性骨营养不良和死亡率有关。许多报告已经描述了矿物代谢紊乱的患者中的全因和心血管死亡率增加的风险。虽然在所有的研究中都没有发现，但下降的生存率主要涉及磷酸盐、钙、磷酸钙x产物和/或甲状旁腺激素水平的升高。这些又反过来与动脉粥样硬化加速、动脉钙化和不良的心血管结果和死亡风险的增加相关[Block,1998(5)；London，2003(6)]。

血清磷酸盐超过5.5mg/dl，磷酸钙产品超过52mg2/dl2，每一种都与透析患者死亡率的风险增加相关[Block,1998(5)]。

这些发现导致最近的KDOQI(肾病结果质量方案)建议将血清磷更有力的控制在2.5到5.5mg/dl之间，同时将磷酸钙产品保持在55mg2/dl2以下[K/DOQI临床实践指南2003(7)]。

由于对心血管疾病、血管钙化以及骨和矿物质代谢异常彼此之间关系的关注日益增长，经过仔细的证据审查和专家审议，形成了2003年K/DOQI骨代谢指南[K/DOQI临床实践指南,2003(7)]。

基于这一观点，以下是对于经历维持性透析患者的一些一般性建议的概述[K/DOQI临床实践指南,2003(7)；KDIGO指南2009(8)]

·对于透析和饮食难以控制的磷酸盐水平升高(大于5.5mg/dL[>1.8mmol/L])的治疗，可以首先用含钙或无钙磷酸盐结合剂，例如钙或基于非金属盐的磷酸盐结合剂。

·鼓励使用口服磷酸盐结合剂混合物，钙盐限量为1.5克(每天以及膳食中的钙摄入量最多总共2克元素钙)。