[发明专利]杂环亚基乙酰胺衍生物的晶体

说明书

本发明提供：具有优异的TRPV1拮抗作用的(E)‑2‑(7‑三氟甲基色满‑4‑亚基)‑N‑((7R)‑7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺的I型晶体、含有该晶体的药物和药物组合物、以及该晶体的制备方法。本发明提供(E)‑2‑(7‑三氟甲基色满‑4‑亚基)‑N‑((7R)‑7‑羟基‑5,6,7,8‑四氢萘‑1‑基)乙酰胺的I型晶体，该晶体的选自保存稳定性、光稳定性、热力学稳定性的至少一种特性优异，优选在工业上以良好的重现性、高收率和高纯度而得到，且作为药品原药的晶体有用。

技术领域

本发明涉及：具有优异的瞬时受体电位香草醛1(Transient Receptor PotentialVanilloid 1，以下记作“TRPV1”)拮抗作用、且作为疼痛等的预防和/或治疗药有用的杂环亚基乙酰胺衍生物之一的(E)-2-(7-三氟甲基色满(chroman，苯并二氢吡喃)-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(以下，有时还记作化合物(1))的新晶型(結晶形)(I型晶体、II型晶体和III型晶体)、这些晶体的制备方法、以及含有该晶体的药物组合物。另外，还涉及含有该晶体的药物组合物的制备方法、以及该晶体在该药物组合物的制备中的应用。

背景技术

在关于产生疼痛(発痛)的机制的研究中，作为辣椒的主要辣味成分的辣椒素受体(TRPV1)于1997年被克隆(非专利文献1)。TRPV1是识别辣椒素的受体，多在与痛觉相关的初级感觉神经元或含有C纤维神经末梢的传入感觉纤维中表达，此后，多个TRP家族被克隆。

TRP家族结构类似，具有6次跨膜结构域，N末端侧和C末端侧存在于细胞内。TRPV1对辣椒素刺激、或者酸(pH6.0以下)、热(43℃以上)、或者高渗透压反应，使钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内。因此，由于表达部位和辣椒素的作用，而设想到TRPV1对神经兴奋有较大的贡献。由已报道的多个信息进一步明确了TRPV1对生物体的贡献，特别是缺失了TRPV1的小鼠(TRPV1敲除小鼠)没有被确认到神经源性疼痛所引起的热敏感性亢进、在完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)引起的炎症性疼痛模型中浮肿得到抑制(非专利文献2)、或者已报道的TRPV1激动剂所产生的脱敏作用在神经源性疼痛模型或炎症性疼痛模型中显示出镇痛效果等，由此暗示了TRPV1与疼痛相关(非专利文献3)。

有时被称作辣椒素受体的TRPV1作为用于治疗疼痛、特别是急性疼痛、慢性疼痛、神经障碍性疼痛和内脏痛等疼痛的靶而已知。TRPV1尤其是受到辣椒素等香草醛类、热、质子和高渗透压的刺激，在疼痛发生中发挥核心性的作用。而且，这对于许多其他的生理学和病理生理学过程也是非常重要的，例如，作为用于治疗偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑(不安状态)、癫痫、咳嗽、腹泻、瘙痒症、眼痛、炎症、心血管系统障碍、进食障碍、给药依赖症、用药错误和尿失禁等疾病或障碍的适当的标靶，进行了许多研究。

在国际公开第2007/10383号小册子(专利文献1)的实施例71中公开了以固体形式得到了具有优异的TRPV1拮抗作用的化合物(1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2007/10383号小册子；

非专利文献

非专利文献1：Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M Rosen TA, LevineJD, Julius D.: Nature, (389), 第816-824页, 1997年；

非专利文献2：Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J,Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, Szolcsanyi J.: Journal of Pharmacology AndExperimental Therapeutics, (314), 第111-119页, 2005年；