[发明专利]用于生物学样品中具有改善的性能的TIMP2的测定法

说明书

本发明涉及结合人“TIMP2”的抗体或其抗原结合片段。还提供了用于治疗包括人类受试者的受试者的方法，所述受试者需要用本文所公开的分离的TIMP2抗体或其抗原结合片段的治疗。还提供了本发明的抗TIMP2抗体和抗原结合片段的药物或无菌组合物，抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载体或赋形剂混合。还提供了包括一种或多种包含本发明的抗TIMP2抗体或其抗原结合片段或者其药物组合物的组分的试剂盒。

本申请要求2017年4月5日提交的美国临时专利申请62/482,089的权益，其通过引用整体并入本文，包括所有表格、附图和权利要求。

技术背景

本发明的背景技术的以下讨论仅用于帮助读者理解本发明，并且不被旨在描述或构成本发明的现有技术。

金属蛋白酶抑制剂2(Swiss-Prot P16035，也称为“金属蛋白酶2的组织抑制剂”和“TIMP2”)是一种分泌的蛋白质，其与金属蛋白酶复合并通过与它们的催化锌辅因子结合而不可逆地失活金属蛋白酶。已知TIMP2作用于MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-19。据报道TIMP2抑制内皮细胞的增殖。结果是，已经提出了编码的蛋白通过抑制响应血管生成因子的静止组织的增殖，以及通过抑制正在重塑的组织中的蛋白酶活性，而在维持组织稳态中起作用。

另外，WO2010/048346和WO2011/075744(其各自通过引用整体并入本文，包括所有表格、附图和权利要求书)描述了TIMP2在评估受试者的肾脏状况中的用途，无论是单独使用和在多标志物组中。特别地，显示通过免疫测定法测量的TIMP2水平与肾状态的危险分层、诊断、分期、预后、分类和监测相关。PCT/US2014/050195公开了用于此类测定法的某些抗体。

从特异性结合测定法例如免疫测定法获得的信号是在一种或多种结合物质(例如抗体)与包含抗体结合的必需表位的靶生物分子(即分析物)和多肽之间形成的复合物的直接结果。免疫测定法通常能够“检测”分析物；但是由于抗体表位在于8个氨基酸的次序，因此配置为检测目的标志物的免疫测定法还可以检测与标志物序列相关的多肽，只要这些多肽含有结合测定法中所使用的一种或多种抗体所必需的表位。尽管此类测定法可以检测全长生物标志物并且测定法结果以目的生物标志物的浓度表示，但来自测定法的信号实际上是样品中存在的所有这种“免疫反应性”多肽的结果。这种结合测定法还可以检测与其他物质，例如结合蛋白、受体、肝素、脂质、糖等复合的生物学样品中存在的免疫反应性多肽，只要那些附加的物质不会干扰结合物质与靶生物分子之间的结合。但是通常情况下，使用纯化的分析物配置特定结合测定法，不考虑复杂的形成和断裂模式。当此类其他结合物质的身份未知时，尤其如此。

发明概述

本发明的一个目的是提供结合TIMP2的新表位的抗体。这样的抗体可用于具有改善的临床性能的免疫测定法中，尤其是当用于评估肾损伤时，以及在需要TIMP2结合的治疗方法中。

在第一方面，本发明涉及结合人TIMP2的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或抗原结合片段包含以下的一个或多个和任选地每个：

轻链可变区CDR1，其包含氨基酸序列ESISGW(SEQ ID NO：1)或与其至少90％、95％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，

轻链可变区CDR2，其包含氨基酸序列RAS(SEQ ID NO：2)或与其至少90％、95％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，

轻链可变区CDR3，其包含氨基酸序列QCSYGINGNSEHGNP(SEQ ID NO：3)或与其至少90％、95％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，

重链可变区CDR1，其包含氨基酸序列GFTISSNYY(SEQ ID NO：4)或与其至少90％、95％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，